Складки ДНК оказались важнее для работы клетки, чем считалось ранее

Автор: Икенна Оби и др.

Крошечные изменения в складчатой структуре ДНК могут иметь большие последствия. Исследование Умеоского университета показывает, что даже самые тонкие изменения формы ДНК оказывают важное влияние на активность генов и производство энергии. Это открытие бросает вызов представлению о ДНК как о пассивном хранилище информации и указывает на её активную роль в поведении клетки, открывая новые возможности для понимания таких заболеваний, как рак и диабет.

«Мы очень взволнованы этими результатами, поскольку они расширяют наше понимание роли ДНК как динамического регулятора, а не просто статичного чертежа», — говорит Насим Сабури, профессор кафедры медицинской биохимии и биофизики, руководившая исследованием, опубликованным в Nucleic Acids Research.

Подобно тому, как один лист бумаги можно сложить в различные формы оригами, например, птицу или самолёт, ДНК также может складываться способами, выходящими за рамки классической двойной спирали. Одна из таких форм, называемая G-квадруплексом или G4, появляется в частях генома, которые имеют решающее значение для роста клеток, управления энергией и регуляции включения или выключения генов.

«У людей структуры G4 часто ассоциировались с разрушительными и негативными эффектами, связанными с раком и нейродегенеративными заболеваниями. Но мы хотели изучить другой угол: может ли одна структура G4 на самом деле играть конструктивную, положительную роль в регуляции генной активности?» — спрашивает Сабури.

Используя дрожжи и инструмент редактирования генов CRISPR-Cas9, они внесли тонкие мутации в G4, расположенный рядом с генами, важными для энергетического баланса клетки. Их цель состояла в том, чтобы увидеть, как изменение формы G4 — а не полное его удаление — повлияет на поведение клетки.

Насим Сабури, Паллаби Сенгупта и Икенна Оби с кафедры медицинской биохимии и биофизики использовали инструмент редактирования генов CRISPR-Cas9 для изменения формы структуры ДНК в дрожжах, что повлияло на производство энергии дрожжевыми клетками. Автор: Ребекка Форсберг.

«То, что мы обнаружили, было одновременно захватывающим и неожиданным», — говорит Икенна Оби, штатный научный сотрудник исследовательской группы Сабури и первый автор исследования.

Они обнаружили, что мутации в структуре G4 вызвали широкомасштабные изменения в метаболизме клетки и экспрессии генов. Наиболее заметно то, что это нарушило одну из центральных энергетических систем в клетках.

«Мы показали, что даже небольшая корректировка формы ДНК может прокатиться по всей клетке, влияя на то, как она растёт и функционирует», — говорит Паллаби Сенгупта, постдок в исследовательской группе Сабури, которая также внесла вклад в исследование.

Впервые учёные показали, что одна структура G4 в дрожжах может регулировать как активность генов, так и метаболизм, что ставит под сомнение идею о том, что G4 в основном проблематичны. Это также подчёркивает роль ДНК не только как статичного чертежа, но и как динамического регулятора клеточной функции.

«Мы ожидали некоторых изменений в экспрессии генов, — объясняет Сабури, — но масштаб последующих метаболических сдвигов был удивительным».

Раскрыв, как G4 регулирует активность генов и энергетический баланс в клетке, это исследование может привести к новым способам понимания — и потенциального лечения — таких состояний, как рак и метаболические нарушения, подобные диабету, где регуляция генов и энергетический баланс нарушаются.

«Наши открытия открывают захватывающие возможности как для фундаментальной биологии, так и для прикладной науки», — заключает Сабури.

Больше информации: Икенна Оби и др., CRISPR-Cas9 targeting of G-Quadruplex DNA in ADH1 promoter highlights its role in transcriptome and metabolome regulation, Nucleic Acids Research (2025). DOI: 10.1093/nar/gkaf853. academic.oup.com/nar/article/53/17/gkaf853/8252031

Источник: Умеоский университет