В ДНК человека обнаружен «второй код», который решает, какие гены будут «заглушены»

Исследователи выяснили, что клетки могут различать сильные и слабые версии одних и тех же генетических инструкций. Белок DHX29 помогает «заглушить» слабые, открывая скрытую систему контроля активности генов. Credit: Shutterstock

ДНК человека состоит из длинных последовательностей трёхбуквенных единиц, образованных четырьмя нуклеотидами. Эти единицы, известные как кодоны, говорят клеткам, какие аминокислоты использовать при сборке белков. Хотя несколько разных кодонов могут кодировать одну и ту же аминокислоту, это часто рассматривалось как простая избыточность генетической системы.

Однако исследования всё чаще показывают, что эти так называемые синонимичные кодоны не являются полностью равнозначными. Одни кодоны делают молекулы мРНК более стабильными и удобными для трансляции в белки, повышая их эффективность. Другие, считающиеся неоптимальными, приводят к более слабой трансляции и с большей вероятностью разрушаются. До сих пор учёные не до конца понимали, как именно человеческие клетки распознают и реагируют на эти менее эффективные кодоны.

Чтобы ответить на этот вопрос, исследовательская группа из Университета Киото и института RIKEN под руководством Осаму Такэути и Такухиро Ито провела серию экспериментов. Они начали с полногеномного скрининга CRISPR для выявления факторов, участвующих в зависимой от кодонов экспрессии генов. Этот подход указал на ключевую роль РНК-связывающего белка DHX29. Последующее секвенирование РНК позволило исследователям изучить общую активность мРНК и выявить, что при отсутствии DHX29 количество мРНК, содержащих неоптимальные кодоны, увеличивается.

С помощью криоэлектронной микроскопии команда смогла наблюдать, как DHX29 физически взаимодействует с 80S рибосомой — клеточной машинерией, ответственной за производство белка. Дополнительный анализ с использованием селективного профилирования рибосом показал, что DHX29 с большей вероятностью связывается с рибосомами, которые считывают неоптимальные кодоны.

Дальнейшие протеомные исследования показали, что DHX29 рекрутирует белковый комплекс GIGYF2•4EHP. Этот комплекс действует, чтобы избирательно подавлять мРНК, содержащие неоптимальные кодоны, эффективно снижая производство неэффективных генетических сообщений.

«Вместе эти открытия раскрывают прямую молекулярную связь между выбором синонимичного кодона и контролем экспрессии генов в человеческих клетках», — говорит соавтор исследования Масанори Ёсинага.

Эти находки меняют представления учёных о регуляции генов, показывая, что сам выбор кодона играет прямую роль в контроле экспрессии генов в клетках человека. Механизм, управляемый DHX29, может влиять на важные биологические процессы, такие как дифференцировка клеток, поддержание клеточного баланса и развитие рака, что указывает на его широкое значение.

Исследователи планируют продолжить изучение того, как DHX29 влияет на активность генов как в здоровье, так и при заболеваниях.

«Мы давно интересовались тем, как клетки интерпретируют скрытый слой информации, встроенный в генетический код, поэтому открытие молекулярного фактора, который позволяет человеческим клеткам читать и реагировать на этот скрытый код, было особенно ценным», — говорит руководитель группы Осаму Такэути.

Источники: sciencedaily.com. Материалы предоставлены Университетом Киото.