Открыт механизм клеток, измельчающий белковые скопления перед утилизацией

Специфическое подмножество шаперонов и ко-шаперонов требуется для фрагментации и последующего лизосомного оборота аморфных агрегатов. Автор: Nature Cell Biology (2025). DOI: 10.1038/s41556-025-01747-1

Новое исследование Орхусского университета показывает, что способность наших клеток очищаться от старых белковых скоплений, известных как агрегаты, также включает в себя — до сих пор неизвестное — партнерство с механизмом, который разбивает крупные куски на более мелкие перед «выносом мусора». Важное открытие для будущего лечения таких заболеваний, как Альцгеймер, Паркинсон, БАС и Хантингтон, которые характеризуются накоплением белка в мозге.

Представьте, что вы собираетесь съесть большую пиццу. Чтобы не подавиться, вы разрезаете её на кусочки и едите постепенно. Пока вы наслаждаетесь ломтиками, клетки внутри вашего тела заняты измельчением скоплений белка на части, которые более удобны для утилизации системой организма — иначе она забьётся и выйдет из строя.

Исследователи из департамента биомедицины Орхусского университета только что опубликовали новое исследование, в котором впервые подробно описано, как именно эти скопления нежелательного белка уменьшаются до более мелких фрагментов перед утилизацией системой клеточного «мусоропровода» — аутофагии. Работа опубликована в журнале Nature Cell Biology.

Процесс включает так называемую протеасомную 19S субъединицу и модуль DNAJB6-HSP70-HSP110, которые вместе практически образуют измельчитель. И хотя это может звучать как штрих-код на принтере, на самом деле это очень важный ключ, который может привести к улучшению лечения таких заболеваний, как Альцгеймер, Паркинсон, Хантингтон, БАС и других болезней, характеризующихся накоплением скоплений, в большинстве случаев образованных специфическим белком, говорит профессор Фульвио Реджори, стоящий за исследованием.

«Мы знали, что клетки упаковывают белки и другой клеточный материал в скопления, агрегаты, для утилизации в главном центре утилизации клетки — лизосомах. Но мы до сих пор не знали точно, как они утилизируются. Теперь мы обнаружили, что эти скопления должны быть уменьшены в размере с помощью чего-то, что можно рассматривать как измельчитель. Как это происходит, важно, потому что это может помочь нам найти способы лечения некоторых заболеваний, которые развиваются, когда наши клетки начинают накапливать белковые скопления и другой мусор из-за мутаций или других причин, что происходит при нейродегенеративных заболеваниях, таких как Альцгеймер, Паркинсон, Хантингтон, БАС и многих других патологиях, также затрагивающих другие органы».

И хотя открытие не является лекарством, это шаг ближе, говорит Реджори.

«Мы знаем, что усиление аутофагии, которое является одной из двух основных очищающих систем в наших клетках, может отсрочить начало нескольких упомянутых разрушительных нейродегенеративных заболеваний. Наши результаты предполагают, что комбинированное лечение, при котором мы усиливаем как разрушение крупных белковых скоплений на более мелкие кусочки, чтобы сделать их лучшим субстратом для аутофагии, так и саму аутофагию, может быть гораздо лучшим терапевтическим подходом для этих заболеваний».

Исследователи теперь сосредоточат свои исследования на том, как именно идентифицированная машина разбивает скопления, и играют ли в этом какую-либо роль дополнительные игроки внутри клеток, говорит Реджори.

«Мы только начинаем расшифровывать механизм всего этого процесса очистки клеток, и нам нужно углубиться в детали, прежде чем мы сможем начать работать над реальными методами лечения, но понимание того, как мы можем усилить его, безусловно, поможет устранить, по крайней мере частично, те токсичные белковые агрегаты, которые приводят к вышеупомянутым смертельным нейродегенеративным заболеваниям».

Больше информации: Mario Mauthe et al, A chaperone-proteasome-based fragmentation machinery is essential for aggrephagy, Nature Cell Biology (2025). DOI: 10.1038/s41556-025-01747-1

Источник: Aarhus University