Новый метод химического синтеза ускорит разработку лекарств

Исследователи разработали метод селективного присоединения алкильных групп к C5-положению индолов с использованием высокореактивных карбенов и медно-серебряной каталитической системы. Автор: OLCF via Creative Commons Search Repository

Индол — молекула, состоящая из шестичленного бензольного кольца, соединенного с пятичленным кольцом, содержащим азот, — образует основную структуру многих биологически активных соединений. Производные индола, где атомы водорода заменены различными химическими группами, естественным образом производятся растениями, грибами и даже человеческим организмом.

Благодаря своим свойствам индолы привлекли внимание как основа для синтеза широкого спектра лекарственных препаратов. С 2015 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США одобрило 14 препаратов на основе индола для лечения таких состояний, как мигрень, инфекции и гипертония.

Химики разработали множество стратегий присоединения различных химических групп к индолам. Некоторые подходы вводят новые группы непосредственно на кольцо, в то время как другие включают временные структурные изменения через промежуточные соединения. Однако модификация определенных позиций на индольном кольце, таких как углерод C5, остается сложной задачей из-за его низкой реакционной способности.

В недавнем исследовании ученые из Университета Тиба (Япония) сообщили о методе селективного присоединения алкильной группы к C5-положению индола с использованием относительно недорогого медного катализатора, который позволил получить желаемый продукт с выходом до 91%. Этот метод предлагает более доступный и масштабируемый подход для модификации индолов, что может быть особенно ценным в разработке лекарств.

«Мы разработали прямую региоселективную реакцию C5-Н функционализации индолов под медным катализом. Полученные соединения содержат структурные особенности, обычно встречающиеся в природных индоловых алкалоидах и лекарственных молекулах, что подчеркивает полезность этого подхода для создания биологически важных соединений», — говорит доктор Синго Харада.

Реакция использует карбены — высокореакционные углеродные частицы, которые могут образовывать новые углерод-углеродные связи. В более раннем исследовании команда использовала родиевые карбены для присоединения групп в C4-положении индола. В этой работе они применили аналогичную стратегию, но изменили условия реакции для нацеливания на C5-положение.

Исследователи протестировали реакцию на модельном соединении — N-бензилиндоле с енонной группой, используя диметил-α-диазомалонаты в качестве источника карбенов и различные комбинации солей родия, меди и серебра в качестве катализаторов. После оптимизации условий, включая регулирование объема растворителя и увеличение концентрации, им удалось достичь выхода 77%, а при замене енонной группы на бензоильную — 91%.

Квантово-химические расчеты показали, что карбен сначала образует связь в C4-положении, создавая напряженное трехчленное кольцо, которое затем перестраивается, перемещая новую связь в C5-положение. Медный катализатор играет критическую роль, стабилизируя промежуточное соединение и снижая энергетический барьер перегруппировки.

Доктор Харада подчеркивает потенциал метода для открытия лекарств: «Хотя это может не вызвать значительного сдвига сразу, это может способствовать устойчивому прогрессу в открытии лекарств, приводя к небольшому, но полезному долгосрочному воздействию».

Команда продолжает исследования, изучая другие металл-карбеновые реакции для разработки более селективных и эффективных стратегий построения индольных молекул, которые однажды могут внести вклад в лечение конкретных заболеваний.

Дополнительная информация: Tomohiro Isono et al, Copper-catalyzed direct regioselective C5–H alkylation reactions of functionalized indoles with α-diazomalonates, Chemical Science (2025). DOI: 10.1039/D5SC03417E

Источник: Chiba University