Риск болезни Альцгеймера может начинаться на границе мозга, а не внутри него

Генетические риски болезни Альцгеймера и инсульта действуют в пограничных клетках мозга, а не в нейронах. Исследователи считают, что одна из мишеней уже готова для лекарств. Фото: Shutterstock

Здоровье мозга зависит не только от его нейронов. Сложная сеть кровеносных сосудов и иммунных клеток действует как его защитники — контролирует доступ веществ, удаляет отходы и защищает от угроз, формируя гематоэнцефалический барьер.

Новое исследование Gladstone Institutes и Калифорнийского университета в Сан-Франциско (UCSF) показывает, что многие генетические факторы риска неврологических заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера и инсульт, оказывают своё влияние именно в этих «сторожевых» клетках.

«При изучении заболеваний мозга большинство исследований сосредоточено на нейронах, — говорит старший автор исследования Эндрю С. Янг, доктор философии из Gladstone Institutes. — Наши результаты могут привлечь больше внимания к клеткам, формирующим границы мозга, которые, возможно, играют ключевую роль в таких болезнях, как Альцгеймер».

Результаты, опубликованные в журнале Neuron, проливают свет на давний вопрос о том, где начинается генетический риск, и предполагают, что уязвимости в защитной системе мозга могут быть ключевым триггером заболеваний.

Картирование защитников мозга

Масштабные генетические исследования уже давно связывают десятки вариантов ДНК с повышенным риском неврологических заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, Паркинсона или рассеянный склероз.

Однако оставалась загадка: более 90% этих вариантов находятся не в самих генах, а в окружающей ДНК, которая не кодирует белки и когда-то считалась «мусорной». Эти участки действуют как сложные регуляторы, включая или выключая гены.

До сих пор у учёных не было полной карты того, какие регуляторы контролируют какие гены и в каких именно клетках мозга они работают, что затрудняло переход от генетических открытий к новым методам лечения.

Новая технология даёт ответы

Гематоэнцефалический барьер — это первая линия защиты мозга, состоящая из клеток кровеносных сосудов, иммунных клеток и других поддерживающих клеток, которые тщательно контролируют доступ к мозгу.

Эти важные клетки было трудно изучать даже с помощью самых мощных генетических методов. Чтобы преодолеть это, команда Gladstone разработала технологию MultiVINE-seq, которая мягко изолирует сосудистые и иммунные клетки из посмертной ткани человеческого мозга.

Эта технология позволила впервые одновременно отобразить два уровня информации: активность генов и настройки «регуляторов» (известные как доступность хроматина) в каждой клетке. Учёные изучили 30 образцов мозга людей с неврологическими заболеваниями и без них, получив детальное представление о том, как генетические варианты риска функционируют во всех основных типах клеток мозга.

В сотрудничестве с исследователями Райаном Корсесом и Кэти Поллард ведущие авторы Мэдиган Рид и Шрея Менон интегрировали свой атлас клеток с крупномасштабными генетическими данными исследований болезни Альцгеймера, инсульта и других заболеваний мозга. Это выявило, где активны варианты, связанные с болезнями, — и многие из них оказались активны в сосудистых и иммунных клетках, а не в нейронах.

«Раньше мы знали, что эти генетические варианты повышают риск заболеваний, но не понимали, где и как они действуют в клетках барьера мозга, — говорит Рид. — Наше исследование показывает, что многие из этих вариантов функционируют именно в кровеносных сосудах и иммунных клетках мозга».

Разные болезни — разные нарушения

Один из самых поразительных выводов исследования заключается в том, что генетические варианты риска по-разному влияют на барьерную систему мозга в зависимости от заболевания.

«Мы были удивлены, обнаружив, что генетические факторы инсульта и болезни Альцгеймера оказывают настолько разное воздействие, хотя оба связаны с кровеносными сосудами мозга, — отмечает Рид. — Это говорит о том, что они задействуют совершенно разные механизмы: структурное ослабление при инсульте и дисфункциональную иммунную сигнализацию при Альцгеймере».

При инсульте генетические варианты в основном влияют на гены, отвечающие за структурную целостность кровеносных сосудов, потенциально ослабляя их. В то время как при болезни Альцгеймера варианты усиливают гены, регулирующие иммунную активность, что указывает на гиперактивное воспаление как на ключевую проблему.

Среди вариантов, связанных с болезнью Альцгеймера, выделился один — распространённый вариант рядом с геном PTK2B, который встречается у более чем трети населения. Он наиболее активен в Т-клетках, типе иммунных клеток, и усиливает экспрессию гена, что может способствовать активации Т-клеток и их проникновению в мозг, перегружая иммунную систему. Команда обнаружила эти «гиперактивные» иммунные клетки рядом с амилоидными бляшками — белковыми отложениями, характерными для болезни Альцгеймера.

«Учёные спорят о роли Т-клеток и связанных с ними компонентов иммунной системы при болезни Альцгеймера, — говорит Янг. — Мы предоставляем генетические доказательства того, что распространённый фактор риска Альцгеймера может действовать через Т-клетки».

Интересно, что PTK2B — это известная «лекарственная» мишень, и препараты, подавляющие его функцию, уже проходят клинические испытания для лечения рака. Новое исследование открывает путь для изучения возможности их применения при болезни Альцгеймера.

Местоположение имеет значение

Результаты исследования указывают на два новых направления для защиты мозга.

Клетки, расположенные на критической границе между мозгом и телом, постоянно подвергаются влиянию образа жизни и окружающей среды, что может усиливать генетическую предрасположенность к заболеваниям. Их расположение также делает их перспективной мишенью для будущих терапий, потенциально позволяя укреплять защиту мозга «снаружи», не преодолевая гематоэнцефалический барьер.

«Эта работа выводит сосудистые и иммунные клетки мозга на первый план, — говорит Янг. — Учитывая их уникальное местоположение и роль в установлении связи мозга с телом и внешним миром, наши результаты могут помочь в поиске новых, более доступных мишеней для лекарств и изменений образа жизни, чтобы защитить мозг извне».

Об исследовании

Исследование «Human brain vascular multi-omics elucidates disease-risk associations» было опубликовано в журнале Neuron 28 июля 2025 года.

Помимо Янга, Рида, Корсеса и Поллард, в работе участвовали Шрея Менон, Хао Лю, Хаоюэ Чжоу, Чжижуй Ху, Саймон Фрерих из UCSF; Шахрам Овейсгаран и Дэвид А. Беннетт из Медицинского центра Университета Раш; Мартин Дичганс из Университета Людвига-Максимилиана в Мюнхене и другие.

Работа поддержана Национальным институтом неврологических расстройств и инсульта, Ассоциацией Альцгеймера, BrightFocus Foundation, Cure Alzheimer's Fund и другими организациями.

Источники:

Материалы предоставлены Gladstone Institutes.