Гены-защитники: как мозг сопротивляется болезни Альцгеймера

Исследователи сравнили распространение тау-белка с маршрутом GPS, обнаружив гены, которые действуют как светофоры — одни ускоряют движение белка по нейронным путям, другие создают обходные пути, защищающие критически важные области. Автор: Shutterstock

Уже давно известно, что болезнь Альцгеймера поражает разные области мозга неравномерно, а тау-белок, склонный к аномальному поведению, играет ключевую роль в этом процессе. В норме тау-белок стабилизирует нейроны, но при болезни Альцгеймера он начинает неправильно сворачиваться, образуя внутри нейронов клубки. Эти токсичные скопления распространяются по мозгу, нарушая работу нейронов и в конечном итоге приводя к их гибели.

Такие области, как энторинальная кора и гиппокамп, страдают от тау-клубков раньше, тогда как другие, например первичные сенсорные коры, демонстрируют устойчивость к болезни. В поисках ответа на вопрос, почему одни зоны мозга уязвимы (SV), а другие устойчивы (SR) к болезни Альцгеймера, исследователи обратились к генетическим ассоциациям и трансгенным исследованиям. Однако предыдущие работы не выявили четкой связи между расположением генов риска и связанной с ними тау-патологией.

Новое исследование ученых из Калифорнийского университета в Сан-Франциско (UCSF) совершило прорыв в этой области, объединив методы визуализации мозга, генетики и сложного математического моделирования. Результаты, опубликованные 9 июля в журнале «Brain», раскрывают несколько различных механизмов, с помощью которых гены риска повышают уязвимость или обеспечивают устойчивость к болезни Альцгеймера.

Исследователи использовали модель распространения болезни под названием «расширенная модель сетевой диффузии» (eNDM). Применив ее к сканам мозга 196 пациентов на разных стадиях Альцгеймера, они сравнили предсказания модели с реальными данными. Разница, названная «остаточным тау», указала на зоны, где накопление белка зависит не только от связей в мозге, но и от генетических факторов.

Сопоставив данные с картами экспрессии генов из Allen Human Brain Atlas, ученые выяснили, как гены риска Альцгеймера влияют на распределение тау-белка. Это позволило разделить генетические эффекты на те, что зависят от структуры нейронных связей, и те, что действуют независимо от нее.

«Мы представляем нашу модель как Google Maps для тау-белка», — пояснил старший автор исследования Ашиш Радж, профессор радиологии и биомедицинской визуализации UCSF. «Она предсказывает, куда белок направится дальше, используя данные о связях в здоровом мозге».

Четыре типа генов, влияющих на болезнь

Ученые выделили четыре типа генов в зависимости от их роли в распространении тау:

• Сетевозависимая уязвимость (SV-NA) — гены, ускоряющие движение тау по нейронным путям;
• Сетенезависимая уязвимость (SV-NI) — гены, способствующие накоплению тау вне зависимости от связей;
• Сетевозависимая устойчивость (SR-NA) — гены, защищающие зоны, обычно подверженные тау-патологии;
• Сетенезависимая устойчивость (SR-NI) — гены, создающие защиту в неожиданных местах.

«Гены уязвимости связаны со стрессом, метаболизмом и гибелью клеток, а гены устойчивости — с иммунным ответом и очисткой от амилоида-бета, еще одного виновника Альцгеймера», — объяснила ведущий автор Чаитали Ананд. «По сути, гены делают разные участки мозга более или менее восприимчивыми к болезни, работая через разные механизмы».

Новый взгляд на распространение тау

Исследование опирается на более раннюю работу UCSF, опубликованную 21 мая в журнале «Alzheimer's & Dementia», где было показано, что тау-белок распространяется не хаотично, а строго по нейронным путям, предпочитая ретроградное направление.

«Наши данные подтверждают, что тау перемещается транс-синаптически, используя аксональный транспорт, а не пассивную диффузию», — отметил Джастин Торок, соавтор исследования.

Новый подход объединяет биологию и картографию мозга, открывая перспективы для разработки методов лечения. «Наши результаты дают новое понимание уязвимости при Альцгеймере и могут помочь в поиске мишеней для терапии», — заключил Радж.

Исследование частично поддержано грантами NIH R01NS092802, RF1AG062196 и R01AG072753.