Новый препарат-«троянский конь» для лечения ожирения показал впечатляющие результаты на ранних тестах

Ученые под руководством профессора Тимо Д. Мюллера из Центра Гельмгольца в Мюнхене разработали новую стратегию лечения ожирения и диабета 2 типа. Их подход использует специально сконструированную гибридную молекулу, которая проникает в клетки через известный сигнальный путь GLP-1/GIP, доставляя дополнительное метаболическое соединение непосредственно к месту назначения.

В лабораторных тестах мыши, получавшие это соединение, потребляли меньше пищи, теряли больше веса и демонстрировали лучший контроль уровня глюкозы в крови по сравнению с группами, получавшими стандартное лечение. Результаты доклинического исследования были опубликованы в журнале Nature.

Чтобы усилить действие инкретиновой терапии без увеличения системных побочных эффектов, команда разработала молекулу, которую они описывают как «адресная метка с грузом». Они химически объединили известное инкретиновое соединение с препаратом ланифибранор, агонистом PPAR. Инкретиновая часть связывается с рецепторами GLP-1 или GIP на поверхности клеток, позволяя гибридной молекуле проникнуть внутрь. Оказавшись внутри, второй компонент активирует PPAR — «переключатели» в ядре клетки, контролирующие гены, участвующие в метаболизме жиров и сахара.

Функционально молекула воздействует на пять путей одновременно: активирует два рецептора на поверхности клетки (GLP-1R и GIPR) и три PPAR-«переключателя» внутри клетки. Мюллер сравнивает эту концепцию с «троянским конем»: инкретиновый компонент открывает дверь, а дополнительный препарат действует только после проникновения в клетку.

«Основное преимущество — в дозировке, — говорит Мюллер. — Поскольку второй компонент вводится не отдельно и системно, а «путешествует» вместе с инкретиновой частью, его можно использовать в дозе, которая на порядки ниже». Такой адресный подход может повысить эффективность, ограничивая побочные эффекты, связанные с широким воздействием препарата на организм.

У мышей с ожирением, вызванным диетой, гибридный препарат показал явные преимущества. Доктор Даниэла Лискевич, руководитель группы в IDO и соавтор исследования, отметила: «Животные ели меньше и теряли больше веса, чем при применении ко-агониста GLP-1/GIP без груза. В прямых сравнениях эффект был даже сильнее, чем при использовании препарата на основе только GLP-1».

Лечение не только снизило массу тела, но и улучшило уровень глюкозы в крови и функцию инсулина. Побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта были схожи с наблюдаемыми при текущей инкретиновой терапии, при этом не было обнаружено признаков задержки жидкости или анемии, которые являются известными проблемами для дополнительного компонента.

Данные также намекнули на потенциальную пользу для здоровья сердца и печени. Однако исследователи подчеркивают, что это доклиническое исследование, и неизвестно, будут ли такие же результаты получены на людях, особенно учитывая различия в GIP-рецепторах у мышей и человека.

«Мы видим принцип с сильным эффектом на животной модели — теперь задача состоит в том, чтобы оптимизировать подход для человека и продвинуть его к клиническому применению», — говорит Мюллер, отмечая, что для продвижения этой работы потребуется сотрудничество с промышленными партнерами.