Новый препарат CS18 может преодолеть устойчивость рака к лечению

Исследователи из Медицинского колледжа Бэйлора разработали экспериментальный препарат CS18, который может помочь противораковой терапии работать против опухолей, ставших устойчивыми к лечению. Исследование опубликовано в журнале Science Advances и представляет собой ранние доказательства, поддерживающие дальнейшее изучение CS18 в качестве возможного будущего метода лечения рака.

«Терапевтическая резистентность — главное препятствие на пути к эффективному и долговременному лечению рака, — заявил автор-корреспондент доктор Вии-Чин Лин, профессор медицины (гематология и онкология), а также молекулярной и клеточной биологии в Бэйлоре. — Хотя некоторые методы терапии эффективны вначале, многие пациенты в итоге сталкиваются с рецидивом, потому что раковые клетки могут активировать компенсаторные и сходящиеся биологические пути, позволяющие им преодолевать токсические эффекты лечения и выживать».

Вместо того чтобы сосредоточиться на одном раковом пути, исследователи задались целью создать препарат, способный воздействовать на более широкий «центр управления», участвующий сразу в нескольких процессах, способствующих развитию рака. Их мишенью стал белок TopBP1 (topoisomerase IIβ-binding protein 1), который команда описывает как «биологический коммутатор», поскольку он помогает регулировать множество путей, связанных с ростом и выживанием рака.

Ученые хотели выяснить, может ли нарушение этой центральной точки контроля обеспечить более длительный ответ на лечение и помочь преодолеть резистентность.

«Из всех "биологических переключателей" на TopBP1 переключатель BRCT7/8 взаимодействует с несколькими ключевыми регуляторами роста рака, включая MIZ1 — супрессор драйвера рака MYC; мутантный p53, который может приобретать онкогенные функции; а также PLK1 и CIP2A — белки, помогающие раковым клеткам выживать и делиться, — сказал Лин, сотрудник Комплексного онкологического центра Дэна Л. Дункана при Бэйлоре. — Все эти разнообразные роли вместе делают TopBP1-BRCT7/8 перспективной мишенью для вмешательства».

Чтобы найти соединение, способное блокировать BRCT7/8, исследователи просеяли тысячи химических веществ с помощью компьютерного моделирования и лабораторных экспериментов. В ходе этого поиска было выявлено соединение, известное как 3B6.

Затем команда модифицировала 3B6 и протестировала множество версий молекулы, в итоге определив CS18 как наиболее эффективного кандидата.

«Когда CS18 связывается с BRCT7/8, онкогенная активность MYC и мутантного p53 снижается, белки, участвующие в восстановлении ДНК, становятся менее активными, а раковые клетки чаще погибают, — сказал Лин. — Кроме того, CS18 повышает активность генов, останавливающих неконтролируемый рост рака. В целом CS18, по-видимому, ослабляет несколько защитных механизмов, помогающих раковым клеткам выживать после терапии».

Исследователи наблюдали эти эффекты на нескольких типах раковых клеток, включая тройной негативный рак молочной железы, рак яичников, аденокарциному легкого, плоскоклеточный рак легкого и острый миелоидный лейкоз. CS18 также оказался менее токсичным для нераковых клеток.

Результаты стали особенно заметными, когда CS18 применяли вместе с уже используемыми противораковыми препаратами. Комбинация CS18 с такими методами лечения, как ингибиторы PARP или осимертиниб, убивала раковые клетки эффективнее, чем каждое из средств по отдельности.

«В случае клеток рака легкого, уже устойчивых к осимертинибу, добавление CS18 восстанавливало их чувствительность к осимертинибу, увеличивая гибель раковых клеток, — сказал Лин. — Мы наблюдали значительное сокращение роста опухоли на животных моделях без существенной потери веса или других признаков токсичности».

Основываясь на этих результатах, исследователи предполагают, что CS18 заслуживает дальнейшей разработки как возможный компонент комбинированной противораковой терапии. Такие методы лечения потенциально могут помочь предотвратить возникновение резистентности или снова сделать устойчивые к терапии виды рака восприимчивыми к лечению.

Другие участники работы: Фанг-Цыр Лин, Кан Лю, Ян Сяо, Лидия А. Вильгельмс Гаран и Хелена Фолли-Косси — все из Медицинского колледжа Бэйлора. Шву-Цзюань Лин представляет Тайбэйский медицинский университет.

Работа была поддержана грантами Национальных институтов здравоохранения (R01CA203824, R01CA269971, T32CA174647 и T32GM136560) и грантами Министерства обороны (W81XWH-18-1-0329, W81XWH-19-1-0369, W81XWH-22-1-0226, W81XWH-22-1-0534 и HT9425-24-1-0045). Дополнительную поддержку оказали Пилотная премия Центра Ривлина по раку яичников и грант Министерства науки и технологий Тайваня (MOST 107-2635-B-038-001).

Источники:

Материалы предоставлены Медицинским колледжем Бэйлора.

Fang-Tsyr Lin, Shwu-Jiuan Lin, Kang Liu, Yang Xiao, Lidija A. Wilhelms Garan, Helena Folly-Kossi, Weei-Chin Lin. Development of a structurally distinct TopBP1 inhibitor that enhances PARP blockade and reverses osimertinib resistance. Science Advances, 2026; 12 (32) DOI: 10.1126/sciadv.aeg1996