Ученые нашли новую уязвимость устойчивого к лечению рака простаты

Ученые из Мичиганского университета нашли новый способ борьбы с агрессивным раком предстательной железы, устойчивым к стандартной гормональной терапии. Исследователи обнаружили, что комбинация двух классов препаратов может эффективно подавлять рост опухолей, которые меняют свою клеточную идентичность, чтобы избежать лечения.

Примерно каждый восьмой мужчина столкнется с диагнозом рака простаты. У большинства пациентов болезнь протекает благоприятно, однако в некоторых случаях рак может метастазировать. В США рак предстательной железы является второй по частоте причиной смерти от рака среди мужчин.

Большинство опухолей простаты изначально похожи на железистые клетки и зависят от андрогенов — мужских половых гормонов, таких как тестостерон. Поэтому ингибиторы андрогенных рецепторов являются основой лечения метастатического рака. Эти препараты хорошо работают на начальном этапе, но почти у всех пациентов со временем развивается резистентность.

Некоторые устойчивые опухоли выживают за счет активации альтернативных биологических путей, которые меняют идентичность клеток. Раковые клетки теряют железистые характеристики и приобретают другие черты. Этот процесс называется трансдифференцировкой.

В новом исследовании, опубликованном в журнале JCI Insight, ученые определили два пути, которые можно блокировать одновременно для лечения таких опухолей. Ранее было известно, что потеря генов TP53 и RB1 связана с трансдифференцировкой, но механизм оставался неясным.

«Мы увидели, что у этого перехода две стороны: потеря железистых генов и активация клеточных программ, которые переключают идентичность на стволовые клетки», — пояснил доктор Джоши Алумкал, профессор внутренней медицины и член онкологического центра Рогеля.

Команда обнаружила, что ингибиторы BET-бромодомена замедляют рост раковых клеток, но не убивают их. Тогда исследователи обратили внимание на вторую группу препаратов — ингибиторы ДНК-метилтрансферазы (DNMT), которые могут реактивировать отключенные гены, в том числе восстанавливать железистые гены, утраченные при трансдифференцировке. Эти препараты уже одобрены FDA для лечения некоторых видов рака крови.

Комбинация двух типов препаратов подавила рост клеточных линий рака простаты эффективнее, чем каждый препарат по отдельности. Аналогичный эффект наблюдался и на опухолях, имплантированных мышам.

«При использовании обоих препаратов мы обратили вспять значительную часть изменений экспрессии генов, происходящих в опухолях, что обнадеживает. Также важно, что мы увидели значительное замедление роста опухоли даже при дозах, гораздо ниже рекомендуемых, и комбинация хорошо переносилась мышами», — отметил доктор Уилл Сторк, специалист исследовательской лаборатории.

Результаты показывают, что воздействие на обе стороны трансформации раковых клеток может быть эффективнее, чем блокирование лишь одной из них. Один препарат мешает программам, способствующим альтернативной клеточной идентичности, а другой помогает восстановить утраченную железистую активность генов.

Исследователи теперь хотят определить, какие гены в первую очередь ответственны за противоопухолевый эффект, и найти биомаркеры, которые укажут на пациентов, которым комбинация принесет наибольшую пользу. Ключевой вопрос — можно ли остановить трансдифференцировку до ее возникновения, а не лечить уже изменившиеся опухоли.

«Предотвращение возникновения трансдифференцировки будет ключом к выживанию пациентов. Различие между пациентами, чьи опухоли никогда не пройдут этот переход, и теми, у кого он может произойти, поможет нам использовать это лечение эффективно и на ранней стадии», — подчеркнул Алумкал.

Команда надеется разработать клинические испытания, чтобы проверить эффективность комбинации на пациентах с трансдифференцированным раком простаты. Ученые также заинтересованы в тестировании этого подхода против других видов рака, которые подвергаются подобным изменениям клеточной идентичности, включая рак легких и поджелудочной железы.

Источник: sciencedaily.com