Ученые нашли более 1000 генетических переключателей, объясняющих различия иммунитета у женщин и мужчин

Женщины гораздо чаще мужчин страдают от аутоиммунных заболеваний, таких как волчанка. Новое исследование может помочь объяснить, почему так происходит. Credit: Shutterstock

Ученые из Института медицинских исследований Гарвана и Университета Нового Южного Уэльса (UNSW Sydney) обнаружили более 1000 генетических переключателей, которые работают по-разному в иммунных клетках женщин и мужчин. Эти различия способствуют большей активности воспалительных путей у женщин, что дает новое биологическое объяснение их повышенной восприимчивости к аутоиммунным заболеваниям, таким как волчанка, которой женщины страдают в девять раз чаще мужчин.

Результаты исследования опубликованы в журнале The American Journal of Human Genetics. Они подтверждают, что заболевания могут развиваться и проявляться по-разному у мужчин и женщин, и подчеркивают важность включения обоих полов в медицинские исследования, которые исторически в значительной степени опирались на мужские группы.

«Наши результаты показывают, что иммунную систему необходимо изучать с учетом пола. Хотя мы знаем, что иммунные системы мужчин и женщин различаются, многие исследования до сих пор игнорируют эти различия, что может ограничивать наше понимание болезней и, в свою очередь, влиять на варианты лечения», — говорит доктор Сейхан Язар из Института Гарвана, первый автор исследования.

Изучение иммунных клеток по одной

Новые технологии анализа отдельных клеток позволили исследователям впервые изучить различия иммунитета между полами на одноклеточном уровне в таком масштабе. Команда секвенировала более 1,25 миллиона мононуклеарных клеток периферической крови почти 1000 здоровых людей из австралийской когорты OneK1K.

Сравнение клеточных профилей выявило четкие различия. У мужчин было больше моноцитов — клеток, которые первыми реагируют на угрозы, а их генная активность была больше сосредоточена на поддержании клеток и производстве белков. У женщин, напротив, было больше B-клеток и регуляторных T-клеток, а их иммунные клетки проявляли гораздо большую генетическую активность, связанную с воспалительными путями.

«Хотя этот высокореактивный иммунный профиль дает женщинам преимущество в борьбе с вирусными инфекциями, он имеет биологическую цену: большую предрасположенность к аутоиммунным заболеваниям. С другой стороны, мужские иммунные клетки менее готовы к воспалению, что делает мужчин в целом более восприимчивыми к инфекциям и нерепродуктивным ракам», — говорит соавтор исследования доктор Сара Баллуз, старший преподаватель UNSW.

Более 1000 генетических переключателей

Исследователи сосредоточились на генетических переключателях, которые работают у одного пола, но не у другого. Известные как «локусы количественных признаков экспрессии», эти переключатели можно представить как регуляторы громкости, влияющие на активацию или подавление конкретных генов.

Вопреки ожиданиям, эти переключатели оказались не сосредоточены на половых хромосомах X и Y. Большинство из них находилось на аутосомах — неполовых хромосомах, общих для мужчин и женщин. Всего исследователи идентифицировали более 1000 таких полоспецифичных переключателей.

Генетические ключи к волчанке

Некоторые из этих генетических контролей были напрямую связаны с аутоиммунными заболеваниями. Исследователи выявили конкретные варианты, влияющие на экспрессию двух генов, связанных с системной красной волчанкой, что может объяснить, почему это заболевание встречается у женщин примерно в девять раз чаще.

«Это первый случай, когда мы показали, что эти различия происходят на уровне генетического контроля, что дает новый уровень понимания иммунитета человека. Показав, что гены, характерные для женщин, сильно обогащены воспалительными путями, мы получили еще одно биологическое обоснование того, почему иммунная система у женщин может легче ошибочно атаковать собственные ткани организма», — отмечает доктор Баллуз.

Путь к персонализированному лечению

Результаты могут иметь значение для людей с аутоиммунными заболеваниями. Современные методы лечения работают не для всех одинаково, а многие распространенные терапии подавляют иммунную активность по всему организму. Выявление различных генетических путей открывает путь к более точному лечению, адаптированному к конкретной форме заболевания пациента.

«Наши результаты добавляют веские доказательства того, что аутоиммунные заболевания у женщин и мужчин могут различаться, и подходы к их лечению также могут различаться. Сейчас клиницисты используют универсальный подход к лечению большинства аутоиммунных заболеваний — необходим более инклюзивный подход», — говорит доктор Язар.

«Если мы хотим реализовать потенциал точной медицины, мы должны понимать эти фундаментальные биологические переменные. Лечение должно быть адаптировано не только к заболеванию, но и к тому, как иммунная система пациента работает на базовом генетическом уровне», — добавляет профессор Джозеф Пауэлл, соавтор исследования и директор программы трансляционной геномики Института Гарвана.

Источники:

Материалы предоставлены Институтом медицинских исследований Гарвана.