Ученые выяснили, почему одинаковая мутация ДНК вызывает рак у одних людей, но не у других

Ученые получили первые прямые доказательства того, что унаследованная генетика может влиять не только на риск развития рака, но и на путь, который проходит опухоль. Credit: Shutterstock

Ученые получили первые прямые доказательства того, что унаследованная генетика может сильно влиять на риск развития рака и определять, как опухоли развиваются с течением времени. Результаты показывают, что гены, с которыми человек рождается, могут взаимодействовать с мутациями, приобретенными позже, формируя эволюционный путь опухоли.

Открытие может помочь объяснить, почему люди, живущие в схожих условиях, могут сталкиваться с совершенно разными рисками развития рака. Оно также предполагает, что будущие подходы к профилактике и скринингу рака, возможно, должны учитывать унаследованную генетику и разнообразие человеческих популяций.

Опубликованное в журнале Nature исследование на мышах также указывает на то, что генетический фон пациента может влиять на то, как он реагирует на методы лечения рака, повреждающие ДНК. Это укрепляет аргументы в пользу диагностических и лечебных стратегий, более точно адаптированных к каждому человеку.

Почему повреждение ДНК влияет на всех по-разному

Рак начинается, когда ошибки ДНК, известные как мутации, накапливаются внутри клеток. Эти изменения могут заставить клетки слишком быстро размножаться и игнорировать сигналы, которые обычно говорят поврежденным клеткам умереть, прежде чем они станут опасными.

Факторы окружающей среды, такие как сигаретный дым и солнечный свет, могут увеличить повреждение ДНК. Унаследованные генетические различия также могут влиять на то, сколько мутаций накапливается и как клетки на них реагируют.

Однако люди, подвергающиеся одинаковым рискам, не всегда имеют одинаковые последствия. Большинство курильщиков никогда не заболевают раком легких, в то время как некоторые люди, которые никогда не курили, заболевают. Ученые давно подозревали, что унаследованная генетика помогает объяснить эти различия, но получить прямые доказательства на людях было сложно.

Люди внутри популяций и между ними различаются по образу жизни, окружающей среде и истории воздействия. Эти вариации затрудняют выделение влияния генетического фона из всех других факторов, которые могут влиять на риск развития рака.

Исследование стало результатом многолетнего международного сотрудничества с участием Кембриджского университета, Эдинбургского университета и учреждений по всей Европе и США. Работу возглавили профессор Дункан Одом, доктор Сара Эйткен и профессор Мартин Тейлор.

Тестирование риска рака в контролируемых условиях

Большая часть экспериментальной работы проводилась в Кембриджском институте Cancer Research UK (CRUK) при Кембриджском университете. Исследователи разработали метод, который позволил им поддерживать постоянные условия окружающей среды и напрямую проверить, меняет ли генетический фон то, как начинаются и развиваются опухоли.

Они вывели четыре линии мышей с разным уровнем восприимчивости к раку печени. Вместе линии представляли степень генетического разнообразия, сравнимую с той, что наблюдается в человеческих популяциях.

Каждая мышь получила одну дозу печеночного канцерогена диэтилнитрозамина (ДЭН). ДЭН присутствует в табачном дыме и некоторых обработанных пищевых продуктах. Он повреждает ДНК в клетках печени и может создавать мутации, запускающие рост опухоли.

Каждая мышь получила одинаковую дозу в одном и том же возрасте — 15 дней — в тщательно контролируемых условиях. Это позволило команде устранить большую часть экологических вариаций, которые усложняют исследования рака с участием людей.

Затем ученые секвенировали геномы почти 600 опухолей. Они изучили изменения в активности генов и исследовали необработанных мышей, чтобы сравнить частоту спонтанного образования опухолей среди четырех линий.

Используя эти результаты, команда реконструировала развитие каждой опухоли, начиная с исходной мутации, вызвавшей рак.

Унаследованные гены направляли эволюцию опухоли

Опухоли у всех четырех линий мышей почти всегда развивали драйверную мутацию, активирующую одну и ту же сигнальную систему, способствующую развитию рака, известную как путь MAPK.

Путь MAPK — это последовательность молекулярных сигналов, которые регулируют такие важные процессы, как рост клеток и их дифференцировка. Он участвует во многих формах рака.

Хотя опухоли часто активировали один и тот же общий путь, они не все развивались одинаково. Конкретные драйверные мутации, которые появлялись, зависели от унаследованной генетики каждой мыши.

Эти мутации также изменяли активность других сигнальных путей, связанных с раком. Кроме того, некоторые генетические фоны демонстрировали поразительную склонность к дупликации всего генома — событию, при котором копируется полный набор хромосом.

Старший автор профессор Дункан Одом, который руководил исследованием, будучи в Кембриджском институте CRUK, а теперь работающий в DKFZ (Немецкий центр исследования рака) в Гейдельберге, Германия, сказал: «Рак не возникает полностью случайно. Хотя опухоли часто достигают одной и той же биологической конечной точки, путь к этой конечной точке определяется генетическим фоном человека.

«Мы смогли впервые показать, в какой степени генетический фон влияет как на процессы мутации, так и на пути, ведущие к развитию опухоли».

Последствия для скрининга и лечения рака

Исследователи говорят, что результаты могут иметь важные последствия для персонализированной медицины и скрининга рака.

Первый автор доктор Сара Эйткен, доцент Йельской школы медицины, которая также работала над исследованием в Кембриджском институте CRUK, сказала: «Если генетический фон влияет как на риск развития рака, так и на эволюционную траекторию опухолей, будущие стратегии профилактики и скрининга рака должны будут учитывать унаследованную генетику и разнообразие популяций.

«Точно так же то, как люди реагируют на лекарства от рака, вероятно, будет различаться в зависимости от их унаследованной генетики, и поэтому нам, возможно, потребуется соответствующим образом адаптировать наши диагностику и лечение».

Руководитель отдела исследовательской информации Cancer Research UK доктор Сэм Годфри сказал: «Это исследование дает нам интригующий намек на то, что наши унаследованные гены могут оказывать большое влияние на то, как развивается рак после повреждения ДНК.

«Нам все еще нужно увидеть больше исследований, прежде чем мы сможем понять, что это означает для людей, но это открытие может изменить наше понимание того, как начинается рак, и привести к более мощным и точным способам борьбы с ним».

Поскольку эксперименты проводились на мышах, потребуются дополнительные исследования, чтобы определить, насколько полученные результаты применимы к людям. Тем не менее, результаты свидетельствуют о том, что развитие рака формируется не только под воздействием окружающей среды и приобретенных мутаций, но и генетического фона, в котором эти мутации происходят.

Исследование было в основном профинансировано Cancer Research UK, Медицинским исследовательским советом, Европейским исследовательским советом и Wellcome.