Ученые обнаружили скрытый метаболизм внутри клеточного ядра

Новое исследование, опубликованное в Nature Communications, показало, что более 200 метаболических ферментов можно обнаружить непосредственно на человеческой ДНК. Многие из этих ферментов, обычно известные как производители энергии в митохондриях, были найдены на хроматине внутри клеточного ядра.

Исследование демонстрирует, что разные типы клеток, ткани и виды рака имеют свои уникальные наборы метаболических ферментов в ядре. Эти ферменты взаимодействуют с ДНК, образуя уникальные паттерны, которые ученые описывают как «ядерный метаболический отпечаток». Это первое свидетельство того, что человеческие клетки могут нести такие уникальные ядерные «подписи».

Ученым еще предстоит определить точную роль этих ферментов в ядре. Они могут управлять химическими реакциями, влиять на включение или выключение генов или обеспечивать структурную поддержку. Тем не менее, открытие уже дает новое понимание того, как развиваются опухоли, адаптируются и иногда сопротивляются терапии.

«Многие из этих ферментов синтезируют основные строительные блоки жизни, и их локализация в ядре связана с репарацией ДНК. Их присутствие в ядре может напрямую влиять на то, как раковые клетки реагируют на генотоксический стресс, что является отличительной чертой многих химиотерапевтических методов лечения. Это совершенно новый мир для изучения», — говорит доктор Сара Сделчи, ведущий автор исследования.

Чтобы идентифицировать ферменты, команда использовала метод изоляции белков, физически связанных с хроматином. Они изучили 44 линии раковых клеток и 10 типов здоровых клеток из десяти разных тканей.

Около 7% всех белков, связанных с хроматином, оказались метаболическими ферментами. Это говорит о том, что ядро может иметь собственную небольшую метаболическую сеть, которую исследователи описывают как «мини-метаболизм».

Некоторые обнаруженные ферменты стали неожиданностью. Команда идентифицировала в ядре белки, участвующие в окислительном фосфорилировании — процессе, ответственном за выработку большей части клеточной энергии. Паттерны этих ферментов различались в зависимости от типа рака: они часто встречались в клетках рака молочной железы, но почти отсутствовали в клетках рака легких.

«Мы рассматривали метаболизм и регуляцию генома как две отдельные вселенные, но наша работа показывает, что они общаются друг с другом, и раковые клетки, возможно, используют эти "разговоры" для выживания», — отмечает доктор Саввас Куртис, первый автор исследования.

Эксперименты показали, что некоторые ферменты собираются вблизи хроматина при повреждении ДНК, помогая восстановлению генома. Также выяснилось, что функция фермента может зависеть от его местоположения в клетке. Например, фермент IMPDH2, находясь в ядре, помогал поддерживать стабильность генома, а в цитоплазме влиял на другие клеточные пути.

Эти открытия ставят важные вопросы о работе методов лечения рака. Если два биологических процесса — метаболизм и репарация ДНК — связаны теснее, чем считалось, это может изменить подход к терапии.

«Это может помочь объяснить, почему опухоли разного происхождения, даже с одинаковыми мутациями, часто по-разному реагируют на химиотерапию, лучевую терапию или таргетные ингибиторы», — добавляет доктор Сделчи.

Исследование дает первое масштабное доказательство широкого присутствия метаболических ферментов в ядре. Составление карты их расположения и функций может помочь в поиске биомаркеров для диагностики рака или выявлении новых уязвимостей для лекарств.

Остается много вопросов. Например, как крупные ферменты проникают в ядро через ядерные поры, размер которых, как считается, слишком мал для них. Это указывает на возможный неизвестный механизм транспорта, понимание которого может стать новой терапевтической мишенью.