Ученые составили полную карту E3 лигаз — ключевых ферментов «уборки» белков в клетках

Поддержание порядка внутри клетки — масштабная логистическая задача. В каждой клетке млекопитающего содержатся миллиарды белковых молекул, которые должны синтезироваться, доставляться и удаляться с высочайшей точностью. В системе убиквитин-протеасомы (UPS) белки, предназначенные для утилизации, помечаются цепочками убиквитина, а затем разрушаются протеасомой. Ключевой этап — выбор цели: за это отвечают ферменты E3 лигазы, которые действуют как молекулярные «брокеры», связываясь со специфичными белками-мишенями и координируя перенос убиквитина с фермента E2.

Разнообразие человеческого E3 лигома. Автор: Nature Communications (2025). DOI: 10.1038/s41467-025-67450-9

Поскольку каждая E3 лигаза распознаёт лишь ограниченный набор белков, клетки поддерживают большой и разнообразный репертуар этих ферментов. Исследовательская группа из Университета Гёте во Франкфурте под руководством доктора Рамачандры М. Бхаскары из Института биохимии II впервые составила полный каталог членов этого «семейства брокеров» и нанесла на карту взаимосвязи между человеческими E3 лигазами, что имеет значение для понимания их функций, распознавания субстратов и разработки лекарств. Работа опубликована в журнале Nature Communications.

Основанная на данных карта «E3 лигома»

Для описания семейства E3 лигаз (так называемого «E3 лигома») исследователи провели AI-поддержанное компьютерное сравнение характеристик ферментов, а затем подтвердили ключевые функциональные выводы в экспериментах на клеточных культурах. Таким образом, франкфуртские учёные определили 13 основных семейств и подсемейств, которые отражают больше сходств между членами семейств E3 лигаз, чем просто общие аминокислотные последовательности и структурные характеристики.

Бхаскара поясняет:

«Наш основанный на данных подход с машинным обучением раскрывает семейственно-специфичные функции. Например, члены одного семейства важны для программ репарации ДНК и предотвращения незапланированной гибели клеток, а члены другого участвуют в противовирусной защите».

Помимо своей роли в деградации белков, E3 лигазы также участвуют в убиквитиновой сигнализации, которая не используется для разрушения белков, что расширяет их значимость для различных клеточных путей и механизмов заболеваний.

Значение для терапии нового поколения

Новая карта E3 лигаз особенно актуальна для стратегий направленной деградации белков, используемых в новых типах активных фармацевтических субстанций, таких как PROTAC. PROTAC (химеры, нацеливающие на протеолиз) — это бифункциональные молекулы, которые сближают E3 лигазу с белком, связанным с заболеванием, запуская мечение убиквитином и разрушение этого белка протеасомой. Хотя эта область быстро развивается, большинство существующих программ PROTAC полагаются лишь на небольшое число хорошо изученных E3 лигаз.

Путём систематического анализа всего E3 лигома команда идентифицировала 40 дополнительных E3 лигаз, которые могут быть пригодны для разработки PROTAC. Важно, что семейственные связи могут помочь исследователям перепрофилировать или адаптировать лиганды и принципы дизайна для родственных E3 лигаз. Это может расширить спектр тканей, клеточных контекстов и заболеваний, на которые можно воздействовать с помощью направленной деградации.

Открытый ресурс для научного сообщества

Поскольку многие группы по всему миру разрабатывают подходы направленной деградации, команда Университета Гёте сделала полный E3 лигом общедоступным через специальную базу данных, позволяя другим исследователям строить дальнейшую работу на основе этой классификации и функциональных инсайтов.

ИИ: Это фундаментальное исследование открывает новые горизонты для таргетной терапии, особенно в онкологии и лечении нейродегенеративных заболеваний. Возможность «научить» клетку избирательно уничтожать патогенные белки, используя её же внутренние механизмы, — одно из самых перспективных направлений медицины 2026 года. Каталогизация E3 лигаз — важный шаг от единичных успехов к системному подходу в создании лекарств нового поколения.