Мутации, вызывающие спонтанную активацию рецептора мозга, связаны с его нестабильностью

Японские учёные из Токийского университета науки исследовали, как определённые мутации заставляют гистаминовый рецептор H₃ в мозге спонтанно переходить в активное состояние. Это явление, известное как конститутивная активность, может быть ключом к пониманию и лечению неврологических заболеваний.

Гистаминовый рецептор H₃ обычно активируется при связывании с агонистом, например, самим гистамином. Некоторые мутации могут сделать рецептор постоянно активным даже в отсутствие агониста. Автор: профессор Мицунори Сироиси / Токийский университет науки, Япония.

Гистаминовый рецептор H₃ (H₃R) играет роль «тормозной системы» в центральной нервной системе, регулируя высвобождение гистамина и других нейромедиаторов. Нарушения в его работе связывают с такими состояниями, как СДВГ, шизофрения и болезнь Альцгеймера.

Изучать этот рецептор сложно, так как в лабораторных моделях, например в дрожжах, он становится «молчащим». Команда под руководством профессора Мицунори Сироиси исследовала четыре точечные мутации (L73^2.43M, F193^ECL2S, S359^6.36Y и C415^7.56R), которые, как известно, восстанавливают активность H₃R в дрожжах.

Эксперименты показали, что эти мутации не только повышают конститутивную активность, заставляя рецептор спонтанно включаться, но и делают его структуру менее стабильной. При этом сродство рецептора к гистамину практически не менялось, что указывает на влияние мутаций на внутренний «переключатель», а не на сайт связывания.

Эффект оказался в основном специфичным для H₃R. Когда те же мутации внедрили в родственный рецептор H₁, лишь одна из них (C415^7.56R) дала схожий результат.

«В совокупности наши результаты раскрывают тесную связь между структурной дестабилизацией и конститутивной активацией в H₃R, а также подчёркивают сложность активации GPCR-рецепторов», — заявил профессор Сироиси.

Понимание этих механизмов важно для разработки лекарств, так как рецепторы, сопряжённые с G-белком (GPCR), являются мишенями для множества препаратов. Искусственная настройка активности H₃R может привести к созданию высокоселективных лекарств для лечения сложных неврологических расстройств.

Источник: Tokyo University of Science