Ученые создали переключаемые белки для более безопасных лекарств
В Институте дизайна белков UW Medicine аспирант по химической инженерии Адам Броерман изучает новый противораковый белок со встроенными элементами контроля. Автор: Иэн К. Хейдон
Новый метод, позволяющий потенциально контролировать, когда лекарства активны или неактивны в организме, представлен в исследовании, опубликованном 24 сентября в журнале Nature. Исследование показало, что вместо контроля того, насколько прочно белки связываются с молекулами-партнерами, ученые теперь могут напрямую управлять тем, как долго они остаются связанными. Этот прорыв имеет широкие последствия для разработки более безопасных лекарственных средств.
«Один из способов контролировать лекарство — это дозировка. Мы добавили второй рычаг, создав молекулы, которые можно быстро отключить, даже после того, как они оказали полный эффект», — сказал старший автор исследования Дэвид Бейкер, профессор биохимии Медицинской школы Вашингтонского университета и исследователь Медицинского института Говарда Хьюза.
Белки часто связываются с другими молекулами, чтобы запускать иммунную сигнализацию, метаболизм и другие процессы, но эта «липкость» может создавать проблемы для лекарств. Например, как только антителоподобный препарат начинает стимулировать иммунную систему, бывает трудно остановить его активность, если возникают опасные побочные эффекты.
Чтобы решить эту проблему, команда из лаборатории Бейкера использовала компьютеры для создания специальных белков, которые захватывают целевые молекулы. Затем можно добавить отдельную молекулу, называемую эффектором, чтобы заставить связанный комплекс перейти в напряженную конфигурацию, вызывая его распад.
«В одном эксперименте взаимодействия, которые в противном случае длились бы 20 минут, полностью распадались всего за 10 секунд. Я был так удивлен такой скоростью, что мне пришлось повторить измерения несколько раз, прежде чем я смог в это поверить», — сказал ведущий автор Адам Броерман, аспирант по химической инженерии, стажирующийся в Институте дизайна белков UW Medicine.
Его команда применила эту технологию к интерлейкину-2 (IL-2) — мощному иммунному белку, который давно исследуется как средство для лечения рака, но печально известен своими токсичными побочными эффектами. Они создали переключаемую версию IL-2, которая активирует иммунные клетки человека в лабораторной чашке и, с добавлением эффектора, по команде отключает их.
Эта новая форма контроля может сделать будущие иммунотерапии рака более регулируемыми, потенциально защищая пациентов от неконтролируемых побочных эффектов или позволяя врачам проводить высокодозное лечение короткой продолжительности для достижения лучших результатов в уничтожении рака.
Та же техника была использована для создания улучшенных молекулярных сенсоров. В исследовании переключатель, введенный в светоизлучающий фермент, дал яркий сигнал, который можно было переключать за секунды. Это достижение было адаптировано для создания быстрого сенсора на коронавирус, который реагирует примерно в 70 раз быстрее, чем предыдущие белковые тесты на SARS-CoV-2. Такой же подход можно использовать для создания быстрых сенсоров для маркеров заболеваний, загрязняющих веществ окружающей среды и других химических веществ.
Лаборатория Пилера в Университете Оснабрюка и лаборатория Столла в Медицинской школе Вашингтонского университета внесли вклад в виде биофизических измерений, лаборатория Гарсии в Стэнфордском университете предоставила клеточные измерения, а лаборатория Цукермана в Орегонском университете здоровья и науки — молекулярно-динамическое моделирование.
Больше информации: Adam J. Broerman et al, Design of facilitated dissociation enables timing of cytokine signalling, Nature (2025). DOI: 10.1038/s41586-025-09549-z
0 комментариев