Ученые обнаружили, как белки-амилоиды распространяют смерть между клетками

Реконструкция структуры фибриллы RIPK1 RHIM. Автор: Proceedings of the National Academy of Sciences (2025). DOI: 10.1073/pnas.2507028122

В исследовании, опубликованном в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences, ученые выяснили, что амилоидные фибриллы, образованные медиаторами некроптоза (запрограммированного некроза) — белками RIPK1 и RIPK3, — не просто формируются внутри умирающих клеток, но и могут «сбегать» из клетки и запускать некроптоз в соседних клетках.

С помощью микроскопии сверхвысокого разрешения исследователи наблюдали, как в клетках, подвергающихся некроптозу, белки RIPK1 и RIPK3 совместно собираются в волокнистые, стержневидные структуры. В течение нескольких часов после стимуляции некроптоза небольшие белковые скопления вытягивались в фибриллоподобные структуры в цитоплазме, что подтвердило участие амилоидоподобной полимеризации ключевых сигнальных белков в этом процессе.

Когда клетки, подвергшиеся некроптозу, в конечном итоге разрывались, внутренние фибриллы RIPK1/RIPK3 высвобождались в окружающую среду. Ученые обнаружили, что эти внеклеточные фибриллы могут спонтанно проникать в соседние клетки и запускать агрегацию их собственных белков RIPK1 и RIPK3, тем самым инициируя программу некроптоза в ранее незатронутых клетках.

По сути, фибриллы действовали как передающиеся «семена некроптоза». Даже фибриллы, реконструированные in vitro из очищенных RIP-гомотипических мотивов взаимодействия (RHIM) белков RIPK1 и RIPK3, были способны вызывать гибель клеток при введении в них. Это открытие показало, что амилоидная форма этих белков сама по себе является функциональным сигналом, способным распространять клеточную смерть.

Чтобы понять, как фибриллы сигнала смерти из одной клетки запускают процесс в другой, исследователи раскрыли молекулярную структуру фибрилл с помощью крио-электронной микроскопии. Они обнаружили, что фибриллы RIPK1 и RIPK3 имеют почти идентичную S-образную β-складчатую структуру, что объясняет их способность к перекрестному «засеиванию». Другими словами, фибриллы двух белков структурно совместимы, что позволяет формировать гетерологичный амилоид.

Более того, когда ученые вводили мутации, нарушающие S-образную структуру области RHIM белка RIPK3, мутантный RIPK3 больше не мог присоединяться к фибриллам, запущенным «семенами» RIPK1, и гибель клеток посредством некроптоза эффективно подавлялась. Этот результат подтвердил, что специфическая амилоидная структура критически важна для межклеточной передачи сигнала смерти.

Это исследование раскрывает ранее неизвестный способ межклеточной коммуникации при запрограммированном некрозе. В отличие от амилоидных агрегатов при болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона, которые патологически распространяют нейродегенерацию, фибриллы RIPK1/RIPK3 выполняют функциональную сигнальную роль в клеточной смерти. Некроптотические амилоиды распространяют воспалительную форму клеточной смерти, а не нейродегенеративную патологию.

Исследователи предполагают, что эти фибриллы, связанные с некроптозом, могут даже действовать как «семена», которые потенциально инициируют патологическое образование амилоидов при заболеваниях. Эта работа подчеркивает механизм межклеточной передачи сигналов на основе амилоидов в человеческих клетках, показывая, что клетки могут использовать прионоподобную агрегацию белков не только для вызывания болезни, но и как целенаправленный способ усиления сигнала смерти в определенных биологических сценариях.

Работу возглавляли профессор Юань Цзюньин (Yuan Junying) и профессор Лю Цун (Liu Cong) из Шанхайского института органической химии Китайской академии наук.

Больше информации: Yeyang Ma et al, Intercellular propagation of RIPK1/RIPK3 amyloid fibrils, Proceedings of the National Academy of Sciences (2025). DOI: 10.1073/pnas.2507028122