Учёные открыли новый механизм действия лекарств через систему убиквитина

Исследователи из Института многодисциплинарных наук Общества Макса Планка совершили неожиданное открытие: убиквитинлигаза HUWE1 способна метить синтетические молекулы убиквитином, а не просто ингибироваться лекарственными соединениями, как считалось ранее.

Убиквитин — небольшой, но чрезвычайно важный белок, который контролирует продолжительность жизни и распределение белков в клетке, определяя их форму, функцию и взаимодействия. Убиквитинлигазы играют ключевую роль в этом процессе, точно распознавая нужные белки среди десятков тысяч молекул. Нарушения в этой системе могут приводить к заболеваниям, включая рак.

До сих пор считалось, что лекарственные соединения, используемые в исследованиях, ингибируют HUWE1. Однако международная команда под руководством Сони Лоренц выяснила, что это не так. «Мы обнаружили, что соединения действительно взаимодействуют с HUWE1, но не ингибируют её. Вместо этого фермент распознаёт сами соединения как мишени и метит их убиквитином», — поясняет Лоренц.

«Когда лекарственные соединения присутствуют в избытке по сравнению с естественным белком-мишенью в пробирке, они потребляют убиквитин. Эта конкуренция ранее ошибочно интерпретировалась как ингибирование HUWE1», — добавляет Павел Поль, один из ведущих авторов исследования.

Учёным впервые удалось показать, что синтетические соединения метятся убиквитином и в живых клетках, причём в этом процессе могут участвовать и другие убиквитинлигазы, кроме HUWE1. Это открытие фундаментально, поскольку сигналы убиквитина ранее наблюдались только на белках, сахарах и других биомолекулах, но не на синтетических соединениях.

«Новый спектр субстратов будет особенно интересен для терапевтических и биотехнологических применений в области убиквитина. Наше открытие предлагает конкретные стратегии для разработки новых молекулярных инструментов, позволяющих модулировать клеточную систему убиквитина и влиять на патологические процессы», — резюмирует Лоренц.

Исследование опубликовано в журнале Nature Communications.