Новый вычислительный инструмент TGIF позволяет изучать 3D-структуру ДНК

Автор: Pixabay/CC0 Public Domain

Новое исследование из Института открытий Висконсина решает сложную проблему упаковки генома. Благодаря разработке мощного нового вычислительного инструмента, представленного в исследовании, опубликованном в журнале Genome Research, учёные могут лучше исследовать, как геномы помещаются в крошечные пределы клеточного ядра, как они переупаковываются в различных биологических измерениях и как это влияет на экспрессию генов и риск заболеваний.

Геномы могут быть огромными и часто требуют переупаковки по мере развития и специализации клеток, на разных стадиях развития, при заболеваниях и в другие моменты времени. Экспрессия генов должна быть строго скоординирована, поскольку изменения в 3D-структуре генома связаны с изменениями генной активности, которые вовлечены в такие заболевания, как рак и генетические расстройства.

Заинтересовавшись этой загадкой, исследователи Сушмита Рой и Да-Инн Ли, которые окончили Университет Висконсина-Мэдисона в мае прошлого года, разработали вычислительный метод под названием Tree-Guided Integrated Factorization (TGIF), который создаёт математическую модель сворачивания ДНК на основе метода машинного обучения, называемого матричной факторизацией.

Рой и Ли надеются, что этот инструмент поможет систематически изучать, как изменения ДНК в различных измерениях влияют на признаки, начиная от контроля цвета волос и заканчивая генетическими заболеваниями.

«Один из фундаментальных вопросов в геномике млекопитающих — как ДНК упакована внутри ядра, чтобы соответствующие части были доступны для чтения клеткой, а другие части убирались в зависимости от контекста; это особенно сложно, поскольку большая часть ДНК является некодирующей», — говорит Сушмита Рой, профессор биостатистики и медицинской информатики, сотрудник WID.

Некодирующая ДНК исторически не считалась очень полезной, поскольку она не содержит кода для важных белков, которые делают такие вещи, как построение или восстановление тканей, борьба с инфекциями и контроль химических реакций. Однако учёные узнают, что некодирующая ДНК имеет важные функции, такие как инструктирование или регулирование того, какие гены должны быть активны и, следовательно, какие белки должны производиться.

«Что мы до сих пор не до конца понимаем, так это то, какие участки ДНК контролируют какие гены. Вот почему изучение того, как ДНК упакована в ядре, может быть ключом к новым открытиям в регуляции генов при нормальной клеточной функции и риске заболеваний», — говорит Рой.

Предыдущие методы искали, как эти изменения происходят между парами временных точек или условий. Лаборатория Рой хотела создать инструмент, который мог бы отслеживать изменения на нескольких временных точках и учитывать сложные структуры.

При тестировании аналитического фреймворка они обнаружили сильную корреляцию между тем, как большие и малые изменения в 3D-структуре генома связаны с изменениями в экспрессии генов, особенно в генах, вовлечённых в функции, специфичные для временных точек. Они также изучили границы между тесно взаимодействующими областями генома и обнаружили, что стабильные границы часто связаны с генетическими вариантами, ассоциированными с заболеваниями.

«Это важный шаг к пониманию взаимосвязи между генотипом и фенотипом, — говорит Рой, — которая играет ключевую роль в том, как организмы функционируют в различных условиях окружающей среды. Например, мы обнаружили, что консервативные границы были связаны с однонуклеотидными полиморфизмами, вовлечёнными в сердечно-сосудистые заболевания».

С этим новым инструментом команда WID добавляет мощный элемент в головоломку регуляции генов — тот, который может помочь учёным лучше понять не только то, как работает геном, но и как его форма формирует нас.

Больше информации: Da-Inn Lee et al, Examining the dynamics of three-dimensional genome organization with multitask matrix factorization, Genome Research (2025). DOI: 10.1101/gr.279930.124

Источник: University of Wisconsin-Madison