Химический трюк сделал мРНК-вакцины безопаснее и эффективнее

Забытый химический рецепт сделал мРНК-вакцины безопаснее, эффективнее и универсальнее. Фото: Shutterstock

Как знают миллионы людей, самый распространённый побочный эффект мРНК-вакцин (например, от COVID-19) — воспаление: болезненность, покраснение и кратковременное недомогание. Но что, если вакцины можно переработать, чтобы избежать этой реакции?

В новой статье в журнале Nature Biomedical Engineering исследователи из Университета Пенсильвании показали, что модификация структуры ионизирующего липида — ключевого компонента липидных наночастиц (LNP), доставляющих мРНК, — не только снижает воспаление, но и повышает эффективность вакцин для профилактики и лечения различных заболеваний, от COVID-19 до рака.

«Изменив рецептуру этих липидов, мы смогли улучшить их работу и уменьшить побочные эффекты. Это беспроигрышный вариант», — говорит Майкл Дж. Митчелл, доцент кафедры биоинженерии и старший автор исследования.

Пересмотренный рецепт

До сих пор ионизирующие липиды в LNP (один из четырёх типов липидов и, возможно, самый важный) синтезировались с помощью химических реакций, объединяющих два компонента в новую молекулу — как два кусочка бутерброда.

«Поскольку эти процессы были успешными, альтернативы почти не искали», — объясняет Нинцян Гонг, бывший постдок в лаборатории Митчелла и соавтор статьи.

Обратившись к истории химии, команда нашла альтернативу — реакцию Манниха, открытую немецким химиком более века назад. Вместо двух компонентов она использует три, что позволяет получать больше вариантов молекул.

«Мы создали сотни новых липидов», — говорит Гонг.

Изучив эту «библиотеку», учёные обнаружили, что добавление фенольной группы (комбинации водорода и кислорода, связанной с углеродным кольцом) значительно снижает воспаление.

«Это как секретный соус. Фенольная группа не только уменьшает побочные эффекты LNP, но и повышает их эффективность», — отмечает Гонг.

Сила фенолов

Предыдущие исследования показали, что фенолы снижают воспаление, нейтрализуя вредное воздействие свободных радикалов — молекул с неспаренными электронами, которые могут нарушать химические процессы в организме.

Избыток свободных радикалов и недостаток антиоксидантов приводят к «окислительному стрессу», который повреждает белки, ДНК и даже убивает клетки.

Сравнивая маркеры окислительного стресса, учёные выяснили, что LNP с фенольными липидами вызывают меньше воспаления.

«Лучший вариант LNP, созданный с использованием фенольного липида, действительно вызывал меньше воспаления», — подтверждает Эмили Хан, аспирантка и соавтор работы.

Меньше воспаления — выше эффективность

Обнадежённые результатами, исследователи проверили, улучшают ли новые липиды действие вакцин. В нескольких экспериментах LNP типа C-a16 (с наиболее противовоспалительным липидом) превзошли коммерческие аналоги.

«Снижение окислительного стресса облегчает работу LNP», — поясняет Донъюн Ким, постдок из лаборатории Митчелла.

C-a16 не только обеспечивали более длительный эффект, но и повышали эффективность CRISPR, а также усиливали противораковые вакцины.

Борьба с генетическими болезнями, раком и COVID-19

В тестах на животных C-a16 доставили ген, заставляющий светлячков светиться, в 15 раз эффективнее, чем LNP из препарата Onpattro (одобренного для лечения редкого генетического заболевания печени).

Новые липиды также вдвое улучшили редактирование гена, вызывающего эту болезнь, с помощью CRISPR. В лечении меланомы они втрое эффективнее уменьшали опухоли по сравнению с LNP из вакцин против COVID-19.

При использовании в мРНК-вакцине от COVID-19 иммунный ответ у животных оказался в пять раз сильнее, чем при стандартной формуле.

«Меньше нарушая работу клеток, новые липиды могут улучшить множество применений LNP», — резюмирует Ким.

Старая химия — новые горизонты

Помимо изучения потенциала новых липидов для снижения побочных эффектов, учёные надеются, что забытые химические процессы (вроде реакции Манниха) помогут открыть и другие улучшенные рецепты.

«Мы применили столетнюю реакцию и обнаружили, что она может радикально улучшить современные методы лечения. Интересно представить, что ещё предстоит заново открыть», — говорит Митчелл.

Исследование поддержано грантами Национальных институтов здоровья США (NIH), Фонда Барроуза Уэлкома и других организаций.