Ученые разработали новый двойной ингибитор липидных киназ для борьбы с вирусами

Предложенная модель ролей PIP4K2C и PIKfyve в заражении SARS-CoV-2 и механизм противовирусного действия RMC-113. Автор: Nature Communications (2025). DOI: 10.1038/s41467-025-61759-1

Липидные киназы — это ферменты, играющие ключевую роль в передаче клеточных сигналов и мембранном транспорте, фосфорилируя липидные молекулы в организме. Ингибирование двух таких киназ, PIKfyve и PIP4K2C, обеспечивает более высокий барьер для развития резистентности по сравнению с традиционными методами лечения и может быть полезным в борьбе с заболеваниями, особенно в случае новых вирусов.

Новое совместное исследование ученых из Университета Восточной Финляндии, Стэнфордского университета, KU Leuven, Университета Северной Каролины в Чапел-Хилле, Копенгагенского университета, Университета Массачусетса-Лоуэлла, UNSW Сиднея и Медицинского научно-исследовательского института инфекционных заболеваний армии США раскрывает открытие и применение нового химического зонда для селективного ингибирования PIKfyve и PIP4K2C в качестве стратегии борьбы с новыми вирусами. Результаты опубликованы в журнале Nature Communications.

«Открытие и применение RMC-113, низкомолекулярного ингибитора, представляет собой шаг вперед в нашем понимании путей липидных киназ, направленных на хозяина. Благодаря совместной работе, как внутри, так и за пределами нашей команды, мы смогли ответить на вопросы, которые не могли бы решить по отдельности», — говорит старший исследователь Кристофер Асквит из Школы фармации Университета Восточной Финляндии.

Терапевтическое воздействие на киназы хозяина привлекательно из-за повышенного барьера для развития резистентности, что чаще наблюдается у прямодействующих противовирусных препаратов. Такое воздействие также потенциально позволяет охватить более широкий спектр вирусов, поскольку многие пути, используемые для репликации вирусов, часто общие для нескольких патогенов.

В поисках противовирусных препаратов широкого спектра действия исследователи обнаружили низкомолекулярный ингибитор RMC-113, который эффективно подавляет репликацию нескольких РНК-вирусов, включая SARS-CoV-2, в человеческих легочных органоидах.

Ученые продемонстрировали селективное двойное ингибирование липидных киназ PIP4K2C и PIKfyve с помощью RMC-113, а также взаимодействие с мишенью его кликабельного аналога. Расширенный липидомический анализ выявил изменение фосфоинозитидной сигнатуры, индуцированной SARS-CoV-2, под действием RMC-113, и связал его противовирусный эффект с функциональным ингибированием PIP4K2C и PIKfyve.

Исследователи также обнаружили роль PIP4K2C в проникновении SARS-CoV-2, репликации РНК и сборке/выходе вируса, подтвердив его как перспективную мишень для противовирусной терапии.

Интеграция протеомики, одноклеточной транскриптомики и функциональных анализов показала, что PIP4K2C связывается с неструктурным белком 6 SARS-CoV-2 и регулирует вирус-индуцированное нарушение аутофагического потока. Восстановление этого нарушения является механизмом противовирусного действия RMC-113. Эти результаты раскрывают регуляцию аутофагии, индуцированную вирусом, через PIP4K2C — малоизученную киназу — и предлагают двойное ингибирование PIP4K2C и PIKfyve в качестве стратегии борьбы с новыми вирусами.

Дополнительная информация: Marwah Karim et al, PIP4K2C inhibition reverses autophagic flux impairment induced by SARS-CoV-2, Nature Communications (2025). DOI: 10.1038/s41467-025-61759-1

Источник: University of Eastern Finland