Учёные раскрыли механизм выборочной утилизации белков в клетках

Для поддержания здоровья наши клетки полагаются на механизм самоочистки, который удаляет дефектные или ненужные компоненты. Этот процесс, известный как аутофагия, связан не только с поддержанием жизнедеятельности клетки, но и с различными заболеваниями и старением.

Автор: Токийский научный институт

Недавно открытый родственный процесс, называемый деградацией, ассоциированной с мембраной аппарата Гольджи (GOMED), разрушает белки, проходящие через трансмембранную область этого органоида. GOMED очень похож на аутофагию, при которой мишени заключаются внутрь двойной мембраны, а затем расщепляются лизосомами. Хотя существование и общие функции GOMED известны, способ, которым он распознаёт, какие белки нужно утилизировать, оставался неясным.

Теперь новые данные исследователей из Токийского научного института (Япония) раскрывают, как белки помечаются для GOMED, давая свежий взгляд на этот давний вопрос. Исследование опубликовано в журнале Nature Communications.

Работу возглавили доцент-проектировщик Йоичи Нибе-Ширакихара и заслуженный профессор Шигеоми Шимизу из Токийского научного института в сотрудничестве с Хиросимским университетом, Мельбурнским университетом и Университетом Монаша.

Молекулярная динамика и функции GOMED проясняются, но то, как GOMED распознаёт и расщепляет свои субстраты, до сих пор не было выяснено. Поэтому мы исследовали, происходит ли в GOMED селективная деградация субстратов, и изучили его молекулярный механизм, — поясняет Нибе-Ширакихара.

Учёные начали поиск с адаптерных белков, которые могут направлять GOMED к его мишеням. Они сосредоточились на нескольких адаптерах, уже известных из исследований аутофагии, и изучили их в генетически модифицированных клетках, лишённых нормальной аутофагии, чтобы гарантировать, что любая наблюдаемая деградация происходит именно из-за GOMED.

Когда клетки подвергались воздействию препарата, индуцирующего стресс GOMED, только один адаптерный белок, оптинёрин (OPTN), показал явные изменения. Его уровень сначала повышался, а затем снижался при блокировании лизосомальной деградации, что указывало на прямую роль OPTN в пути GOMED.

В аутофагии известно, что OPTN взаимодействует с убиквитином — небольшой молекулярной меткой, которая помечает белки для уничтожения, — и доставляет эти помеченные белки в аутофагосомы (двухмембранные структуры), где происходит деградация. Основываясь на этих знаниях, исследователи предположили, что OPTN может играть аналогичную роль в GOMED.

Они проверили эту идею на модельном белке VSV-Gt045 (VSVG)-GFP, который обычно используется для изучения движения белков через аппарат Гольджи. В условиях стресса Гольджи этот белок был помечен специфической формой убиквитина, известной как K33-связанный полиубиквитин. Команда обнаружила, что эта метка действует как уникальный сигнал «съешь меня» для GOMED. OPTN распознаёт этот сигнал через свой цинк-пальцевый домен и помогает доставить помеченные белки в структуры, связанные с GOMED, для деградации.

Эти выводы были подтверждены в экспериментах на животных. У мышей, лишённых OPTN, митохондрии не удалялись должным образом из развивающихся эритроцитов, что демонстрирует важность этого механизма для живых организмов.

Мы обнаружили, что селективная деградация белков в GOMED происходит через распознавание субстратов с использованием K33-связанных убиквитиновых цепей в качестве сигнала «съешь меня», где OPTN выступает в роли адаптерной молекулы, — говорит Нибе-Ширакихара.

Раскрыв, как GOMED идентифицирует и уничтожает свои мишени, это исследование заполняет важный пробел в нашем понимании процессов клеточного контроля качества. Поскольку GOMED вовлечён в неврологические расстройства и другие заболевания, эти знания в конечном итоге могут привести к новым терапевтическим стратегиям для восстановления правильной клеточной очистки, замедления прогрессирования болезни или предотвращения токсического накопления повреждённых белков, давая надежду на лечение ряда в настоящее время неизлечимых заболеваний.

Источник: Токийский научный институт