Новый метод CHANGE-seq-BE повышает безопасность геномного редактирования

Исследователи из Детской исследовательской больницы Сент-Джуд представили новый метод оценки безопасности технологий прецизионного редактирования генома. Метод под названием CHANGE-seq-BE (Circularization for High-throughput Analysis of Nuclease Genome-wide Effects by Sequencing Base Editors) позволяет эффективно обнаруживать нецелевые изменения, вносимые редакторами оснований — более точными версиями системы CRISPR-Cas9, которые могут заменять отдельные пары оснований ДНК.

(Слева) Соответствующий автор Шэндар Цай, доктор философии, и (справа) соавтор Варун Катта из отделения гематологии St. Jude. Автор: St. Jude Children's Research Hospital

Как пояснил автор работы Шэндар Цай, метод позволяет лучше понять глобальную активность редакторов оснований и помогает исследователям выбирать высокоспецифичные инструменты для терапии.

Схема разработки CHANGE-seq-BE. Автор: Nature Biotechnology (2026). DOI: 10.1038/s41587-025-02948-7

Технология уже нашла применение в клинических исследованиях. В статье описывается случай её использования для поддержки экстренного обращения в FDA по поводу терапии синдрома X-HIGM с дефицитом CD40L. CHANGE-seq-BE подтвердил специфичность редактора оснований на уровне 95,4% без значимой нецелевой активности, что предоставило важные данные безопасности для ускорения лечения пациента.

«Это был действительно захватывающий опыт — поддержать экстренный запрос в FDA для быстрого лечения пациента», — сказал Цай.

Новый метод сочетает в себе комплексный подход и эффективное использование ресурсов. В отличие от дорогостоящего полного секвенирования генома или предвзятых методов, которые проверяют только предполагаемые нецелевые сайты, CHANGE-seq-BE начинается с целого генома, который разрезается на крошечные кольца ДНК. После обработки редактором оснований специальный фермент «вскрывает» только те кольца, где произошло редактирование, для последующего секвенирования. Это требует примерно на 95% меньше ресурсов для секвенирования, чем традиционные методы, при этом демонстрируя более высокую чувствительность.

Полные экспериментальные протоколы и программное обеспечение для использования метода описаны в исследовании, что способствует его быстрому внедрению. CHANGE-seq-BE уже используется в клинических испытаниях в St. Jude и за его пределами в качестве инструмента оценки безопасности, а также в фундаментальных исследованиях для раннего тестирования редакторов оснований.

«Мы надеемся, что такие методы, как CHANGE-seq-BE, откроют путь к разработке большего количества геномных терапий для пациентов, которые в них нуждаются», — заключил Цай.

Больше информации: Cicera R. Lazzarotto et al, Sensitive and unbiased genome-wide profiling of base-editor-induced off-target activity using CHANGE-seq-BE, Nature Biotechnology (2026). DOI: 10.1038/s41587-025-02948-7

Источник: St. Jude Children's Research Hospital