Учёные нашли способ блокировать рецептор Frizzled 7, связанный с развитием рака

Рецептор Frizzled 7 в комплексе с молекулой-модулятором C407. Автор: Karolinska Institutet

Исследователи из Каролинского института идентифицировали малые молекулы, способные влиять на трудноцелевое семейство рецепторов, связанное с развитием рака. Результаты работы опубликованы в журналах Nature Communications и Journal of Biological Chemistry.

В человеческом организме тысячи белков выступают в роли приёмников различных сигналов. Одна из таких групп — рецепторы Frizzled — позволяет клеткам общаться и играет ключевую роль в росте и восстановлении тканей. Однако, когда эти рецепторы становятся сверхактивными, они могут способствовать развитию онкологических заболеваний.

Учёные давно ищут способы фармакологического воздействия на них, но эта задача оказалась крайне сложной. Исследователи из Каролинского института сосредоточились на рецепторе Frizzled 7 (FZD7), который важен для клеток кишечника и часто проявляет повышенную активность в опухолях.

Комбинируя методы масштабного виртуального скрининга библиотек соединений, компьютерного моделирования с лабораторными анализами и криогенной электронной микроскопии (CryoEM), команда смогла идентифицировать и охарактеризовать малые молекулы, способные снижать активность рецептора.

Одна из таких молекул, получившая обозначение C407, связывается с «карманом» внутри рецептора и не даёт ему изменить форму, как это обычно происходит при активации естественными сигналами — белками WNT.

«Использование методов вычислительного скрининга в качестве отправной точки позволило нам проанализировать огромное количество молекул и преодолеть трудность, связанную с тем, что мы не были уверены, где находится подходящий сайт связывания для лекарственных соединений, нацеленных на FZD», — говорит Магдалена Шарф.

Такие молекулы известны как негативные аллостерические модуляторы. Это означает, что они не блокируют обычный сайт связывания, а влияют на рецептор в другом месте, снижая его активность.

«Мы впервые продемонстрировали, что внутренний карман рецепторов Frizzled доступен для малых молекул, и это можно использовать для модуляции их функции», — говорит профессор Гуннар Шульте из Каролинского института.

Он подчёркивает, что это ранняя стадия исследований: «Эти молекулы ещё не готовы к разработке в качестве лекарств, но они открывают новые возможности для лечения рака и других заболеваний, связанных с нарушениями в этом сигнальном пути. Наши исследования также предоставляют чёткое доказательство концепции, показывая, что активацию FZD действительно можно снизить таким образом — это прорыв для данной области».

Больше информации: Magdalena M. Scharf et al, In silico docking yields small molecule negative allosteric modulators targeting the core of Frizzled 7, Nature Communications (2025). DOI: 10.1038/s41467-025-67147-z
Lukas Grätz et al, SAG1.3-derived Frizzled-targeting small-molecule compounds, Journal of Biological Chemistry (2025). DOI: 10.1016/j.jbc.2025.110751

Источник: Karolinska Institutet