Новый метод ускорит поиск лекарств без использования ДНК-штрихкодов

Автор: Лейденский университет

Исследователи из Лейденского университета под руководством Себастьяна Помплуна разработали новый метод скрининга сотен тысяч молекул для поиска лекарств, использующий масс-спектрометрию вместо ДНК-меток. «Мы хотели сделать процесс открытия лекарств более быстрым и доступным», — заявил исследователь.

Поиск нового лекарства часто начинается с поиска молекулы, которая связывается с нужным белком — процесс, который может занимать годы и стоить миллионы. Теперь команда исследователей в Лейдене разработала более быстрый и гибкий способ поиска перспективных кандидатов в лекарства без необходимости использования ДНК-штрихкодов. Результаты опубликованы в журнале Nature Communications.

«В открытии лекарств вы обычно начинаете с огромной коллекции молекул и надеетесь, что одна из них прилипнет к вашему целевому белку», — объясняет Помплун. «Традиционно фармацевтические компании тестируют эти молекулы по одной в огромных роботизированных установках, так называемом высокопроизводительном скрининге. Это эффективно, но также невероятно дорого и медленно».

Что, если бы мы могли делать такой же скрининг, но без ДНК?

За последнее десятилетие многие лаборатории перешли на ДНК-кодируемые библиотеки (DEL). В этом методе каждая маленькая молекула помечается коротким фрагментом ДНК, который действует как штрихкод, записывая, как выглядит молекула. Если молекула связывается с целевым белком, исследователи могут просто прочитать ДНК, чтобы определить, какая именно это была молекула.

«Это блестящая технология, — говорит Помплун, — но у неё есть и большие недостатки». Громоздкая ДНК-метка может блокировать правильное связывание молекул, особенно с белками, которые взаимодействуют с ДНК или РНК, и ограничивает виды химических реакций, которые можно использовать. «Мы подумали: что, если бы мы могли делать такой же скрининг, но вообще без ДНК?»

Обнаружение соединений с само-кодируемыми библиотеками. Автор: Nature Communications (2025). DOI: 10.1038/s41467-025-65282-1

Молекулы, которые связываются с целевым белком, изолируются и анализируются

Их новый метод заменяет штрихкод масс-спектрометрией — техникой, которая может обнаруживать и идентифицировать крошечные молекулы на основе их веса и того, как они распадаются на фрагменты. Команда разработала химические библиотеки с сотнями тысяч соединений, каждое из которых построено из немного разных комбинаций молекулярных строительных блоков. Когда эти соединения смешиваются с целевым белком, те, что связываются с ним, изолируются и анализируются с помощью масс-спектрометрии.

«Это как если бы каждая молекула оставляла после себя уникальный отпечаток пальца, — объясняет Помплун. — Даже если два соединения имеют одинаковую массу, то, как они фрагментируются, говорит нам, какое из них какое».

Библиотека из полумиллиона соединений всего за несколько дней

Совместно с экспертами по вычислительным методам из Йенского университета команда из Лейдена также разработала программное обеспечение для интерпретации сложных спектров и сопоставления их с правильными молекулярными структурами. «Это был большой шаг — превратить все эти сигналы во что-то, что мы можем реально использовать».

Первые результаты обнадеживают: метод успешно идентифицировал наномолярные связывающие вещества, или очень сильные «попадания», для белков, связанных с раком, включая мишени, с которыми не могут справиться методы на основе ДНК. «Меня больше всего восхищает скорость, — говорит исследователь. — Мы можем создать библиотеку из полумиллиона соединений всего за несколько дней».

Сделать открытие лекарств более доступным для компаний и академических учреждений

В будущем команда надеется, что их «само-кодируемый» подход сделает открытие лекарств более доступным за пределами крупных фармацевтических компаний. «С нашим методом академические лаборатории также могли бы легче участвовать в ранних стадиях открытия лекарств, — говорит Помплун. — Это быстрее, проще и открывает дверь для изучения новых видов молекул, которые мы раньше не могли исследовать».

Больше информации: Edith van der Nol et al, Barcode-free hit discovery from massive libraries enabled by automated small molecule structure annotation, Nature Communications (2025). DOI: 10.1038/s41467-025-65282-1

Источник: Лейденский университет

ИИ: В 2025 году разработка новых лекарств остается одной из самых сложных и дорогостоящих задач в науке. Предложенный метод действительно выглядит перспективным — он не только ускоряет процесс, но и расширяет спектр исследуемых молекул. Особенно важно, что технология становится доступной для академических лабораторий, что может привести к открытию совершенно новых классов лекарственных препаратов.