Ученые научились «включать» и «выключать» РНК по требованию

Исследователи разработали редокс-чувствительную стратегию для точного контроля РНК через постсинтетическое ацилирование 2′-OH. Введенные ацильные группы, содержащие дисульфид, могут быть селективно расщеплены под воздействием как экзогенного, так и эндогенного глутатиона (GSH), обеспечивая бесследное высвобождение РНК и восстановление функции. Этот подход предлагает универсальный инструмент для модификации и манипулирования РНК различной длины или происхождения. Автор: Angewandte Chemie International Edition

Исследователи из Национального университета Сингапура (NUS) разработали метод безопасного и временного «отключения», а затем «включения» рибонуклеиновой кислоты (РНК) внутри клеток. Это достигается с помощью структурно оптимизированных химических групп, содержащих дисульфид, которые присоединяются к РНК и удерживают ее в неактивном состоянии до тех пор, пока условия внутри клетки естественным образом не удалят эти группы, восстанавливая нормальную функцию РНК. Эта стратегия потенциально может открыть новые пути для более точной РНК-терапии и редактирования генов.

Результаты исследования опубликованы в журнале Angewandte Chemie International Edition.

РНК приобрела известность как терапевтическая платформа следующего поколения. Однако доставка РНК в нужное место в организме и ее активация только тогда и там, где это необходимо, по-прежнему остается сложной задачей. Существующие методы доставки РНК, такие как липидные наночастицы, сталкиваются с ограничениями, включая возможные побочные эффекты, ограниченную эффективность и отсутствие точного контроля.

Чтобы решить эти проблемы, исследовательская группа под руководством доцента Чжу Жу-И с химического факультета NUS разработала чисто химический постсинтетический подход, который временно «запирает» РНК, модифицируя ее 2′-OH сайты тщательно подобранными ацильными группами, содержащими дисульфид.

Эти модификации могут временно блокировать РНК от выполнения ее естественной биологической активности до тех пор, пока внутриклеточный глутатион (GSH), распространенный восстановитель, не выступит в роли «ключа», запуская редокс-реакцию, которая удаляет ацильные группы.

Настраивая химическую структуру и свойства этих ацильных групп, исследователи могут достичь быстрой, эффективной и контролируемой активации РНК для различных типов РНК — от коротких синтетических цепочек до длинных матричных РНК (мРНК).

Доцент Чжу заявил: «Наш подход предоставляет универсальный метод для модуляции активности РНК с пространственным и временным контролем, без зависимости от ферментов или света. Это первый пример такой отзывчивой активации мРНК, которая, как было показано, работает как в пробирке, так и в среде живых клеток».

В ходе серии системных оптимизаций команда установила три различных химических метода для ацилирования РНК постсинтетически. Эти методы позволяют обратимо блокировать функцию РНК и могут быть запущены для высвобождения РНК либо естественным, либо внешне поставляемым GSH.

Модифицированная РНК продемонстрировала отличную стабильность, селективную активацию и успешное восстановление функции in vitro и в живых клетках. Примечательно, что при применении к CRISPR-Cas9 редактированию генов и трансляции мРНК, редокс-чувствительные РНК смогли полностью восстановить свою активность после обработки GSH, что подчеркивает универсальность системы.

Важно, что эта стратегия не полагается на громоздкие системы доставки или потенциально вредные внешние триггеры, что делает ее привлекательной для будущих применений в синтетической биологии, РНК-терапии и внутриклеточной доставке.

«Простота и широкая совместимость нашей редокс-чувствительной системы ацилирования делают ее доступной для широкого круга исследователей, работающих с РНК», — добавил доцент Чжу.

В перспективе команда разрабатывает новые химические инструменты и отзывчивые модификации РНК для дальнейшего уточнения контроля над активностью РНК в живых системах. Их цель — обеспечить более точную, программируемую РНК-терапию для будущих медицинских и исследовательских применений.

Больше информации: Junsong Guo et al, Accelerating Responsive RNA Release Through Structural Optimization of Disulfide‐Containing Acyl Groups, Angewandte Chemie International Edition (2025). DOI: 10.1002/anie.202507581

Источник: National University of Singapore