Учёные разгадали тайну скоплений РНК в мозге и научились их растворять

Кластеры РНК (зелёные) постепенно распадаются внутри биомолекулярных конденсатов (розовые) после введения антисмысловых олигонуклеотидов, разработанных командой Прии Банерджи. Фото: Университет Буффало

Если заглянуть внутрь клеток мозга при болезни Хантингтона или БАС (боковом амиотрофическом склерозе), можно обнаружить скопления РНК, слипшиеся в плотные кластеры.

Долгое время считалось, что эти твёрдые образования необратимы. Они действуют как губки, поглощая важные для здоровья мозга белки, что способствует развитию неврологических заболеваний. Однако механизм их формирования оставался загадкой.

Исследователи из Университета Буффало не только выяснили, что крошечные капли белков и нуклеиновых кислот в клетках способствуют образованию кластеров РНК, но и нашли способ предотвращать и разрушать их.

В исследовании, опубликованном в журнале Nature Chemistry, учёные использовали искусственно созданные антисмысловые олигонуклеотиды — короткие цепочки РНК, которые связываются с кластерами и расщепляют их.

«Завораживает наблюдать, как эти кластеры формируются внутри плотных капель из белков и РНК под микроскопом. Но ещё удивительнее видеть, как они растворяются, когда антисмысловые олигонуклеотиды разрывают агрегаты», — говорит ведущий автор исследования Прия Банерджи, доцент кафедры физики в Колледже искусств и наук Университета Буффало. «Самое захватывающее в этом открытии — мы не только поняли, как образуются кластеры, но и нашли способ их разрушить».

Как формируются кластеры РНК

Исследование проливает свет на процесс образования РНК-кластеров внутри биомолекулярных конденсатов — жидкоподобных капель, состоящих из РНК, ДНК и белков. Команда Банерджи обнаружила, что в этих каплях «застревают» повторяющиеся последовательности РНК, связанные с заболеваниями. Со временем они образуют твёрдое ядро, окружённое жидкостью с низким содержанием РНК.

«Повторяющиеся РНК сами по себе липкие, но не слипаются, так как имеют стабильную 3D-структуру. Им нужна подходящая среда, чтобы развернуться и слипнуться — и конденсаты предоставляют её», — объясняет первый автор исследования Тарун Селвам Махендран, аспирант лаборатории Банерджи.

Предотвращение и разрушение кластеров

Учёные сначала показали, что образование кластеров можно предотвратить с помощью белка G3BP1, который естественным образом присутствует в клетках. Этот белок действует как «молекулярный сопровождающий», мешая РНК слипаться.

Для разрушения уже сформированных кластеров команда использовала антисмысловые олигонуклеотиды (ASO). Короткие цепочки РНК с комплементарной последовательностью не только связывались с агрегированными молекулами, но и разрывали кластеры. При этом эффективность ASO зависела от их точной последовательности — любое изменение делало их бесполезными.

«Это означает, что ASO можно настроить для воздействия на конкретные повторяющиеся РНК, что открывает перспективы для терапевтического применения», — отмечает Банерджи.

Исследование финансировалось Национальными институтами здоровья США и Детской исследовательской больницей Сент-Джуд. Банерджи также изучает роль РНК в происхождении жизни, исследуя, могли ли биомолекулярные конденсаты защищать РНК в суровых условиях доклеточного мира.

«Это показывает, как РНК могла эволюционировать, принимая разные формы — одни полезны для биологических функций и самой жизни, а другие приводят к болезням», — заключает учёный.

Источники: ScienceDaily, University at Buffalo