Учёные раскрыли молекулярный таймлайн активации иммунных клеток

Компьютерная визуализация макрофага с характерными выростами, которые он использует для восприятия окружающей среды, «передвижения» и взаимодействия с патогенами. Автор: (c) CeMM

Борьба с патогенами требует молниеносной реакции и высокой точности. Группа исследователей из CeMM и Медицинского университета Вены под руководством Кристофа Бока и Маттиаса Фарлика изучила, как макрофаги — иммунные клетки, являющиеся первыми защитниками организма — справляются с этой задачей.

Их исследование, опубликованное в журнале Cell Systems, представляет временной анализ молекулярных процессов, происходящих в этих клетках при столкновении с различными патогенами. Учёные разработали новый метод, сочетающий генное редактирование и машинное обучение, что позволило выявить ключевые регуляторы иммунного ответа макрофагов.

Макрофаги (от греческого «большие пожиратели») оправдывают своё название: их задача — распознавать вторгающиеся патогены, такие как бактерии или вирусы, поглощать их и расщеплять на биохимические компоненты.

Макрофаги также выполняют роль сигнализаторов: они выделяют различные вещества для привлечения других иммунных клеток, запускают воспалительные процессы и демонстрируют фрагменты переваренных патогенов на своей поверхности, помогая адаптивной иммунной системе вырабатывать долгосрочный иммунитет.

При столкновении с патогеном макрофаги испытывают колоссальное давление. Если их реакция запоздает или окажется недостаточно решительной, инфекция может стать смертельной. Однако чрезмерно агрессивный иммунный ответ также опасен.

В кратчайшие сроки должен быть запущен точный иммунный ответ: активированы каскады биохимических реакций, тысячи генов и произведён целый арсенал веществ — причём каждый ответ адаптирован под конкретный патоген.

Обнаружена сеть регуляторов

Чтобы понять, как макрофаги координируют этот сложный процесс, команда под руководством Кристофа Бока (главного исследователя CeMM и профессора Медицинского университета Вены) и Маттиаса Фарлика подвергла макрофаги мышей воздействию различных иммунных стимулов, имитирующих бактериальные или вирусные инфекции.

Учёные отслеживали изменения внутри клеток, измеряя активность генов и доступность ДНК каждые несколько часов, создав молекулярный таймлайн развёртывания регуляторных программ.

Затем команда идентифицировала регуляторные белки, управляющие этими процессами, используя CRISPR-редактирование генома для создания сотен «нокаутов» генов и секвенирование РНК отдельных клеток для анализа генетически модифицированных клеток.

Этот инновационный метод позволил выявить сеть из нескольких десятков регуляторов, которые совместно отвечают за запуск наиболее подходящего иммунного ответа.

Среди обнаруженных регуляторов оказались как «ожидаемые участники», например, сигнальный путь JAK-STAT, так и факторы сплайсинга и хроматиновые регуляторы, чья роль в иммунной системе ранее была мало изучена.

«Впечатляет, насколько сложна эта древняя часть нашей иммунной системы, которую мы разделяем с губками, медузами и кораллами», — отмечает старший автор исследования Кристоф Бок. «Благодаря достижениям в технологии CRISPR-скрининга мы можем систематически изучать лежащие в основе регуляторные программы».

Дополнительная информация: Integrated time-series analysis and high-content CRISPR screening delineate the dynamics of macrophage immune regulation, Cell Systems (2025). DOI: 10.1016/j.cels.2025.101346

Источник: CeMM Research Center for Molecular Medicine of the Austrian Academy of Sciences