Учёные разработали инструмент для выявления устойчивости бактерий к антибиотикам

Обзор процесса субклонирования, используемого для идентификации генов устойчивости к альбицидину, обнаруженных в метагеномных космидах. a) Блок-схема этапов подготовки субклонов. b) Репрезентативные результаты секвенирования, используемые для определения местоположения гена устойчивости в полной последовательности космида. Автор: Proceedings of the National Academy of Sciences (2025). DOI: 10.1073/pnas.2504781122

Бактерии с множественной лекарственной устойчивостью ежегодно убивают пять миллионов человек, а новые устойчивые штаммы появляются быстрее, чем учёные успевают разрабатывать методы лечения.

Теперь исследователи создали платформу, которая выявляет гены устойчивости к лекарствам, уже циркулирующие в окружающей среде, до их появления в клинической практике, и напрямую связывает эту информацию с разработкой антибиотиков, устойчивых к резистентности.

Результаты, опубликованные в PNAS, используют метагеномные исследования так называемого «резистома» в качестве системы раннего предупреждения, которая может предупредить учёных о потенциальных угрозах устойчивости в будущем. Эта информация позволяет заранее оптимизировать разрабатываемые антибиотики, чтобы сделать их более устойчивыми к микробным угрозам.

«Мы прогнозируем типы устойчивости, которые могут стать проблемой в будущем», — говорит ведущий автор исследования Джеймс Пик, научный сотрудник лаборатории Шона Ф. Брейди в Университете Рокфеллера. «Мы надеемся, что наша платформа поможет продлить клинический срок службы антибиотиков».

Неиспользованный потенциал

Разработка антибиотиков часто представляет собой бесконечный цикл поиска новых соединений для замены тех, которые стали неэффективными. Хотя учёные пытаются оптимизировать препараты против устойчивости, предсказанной в лаборатории, и устойчивых штаммов, появляющихся в клиниках, текущая система оказалась неспособной точно предсказать новые угрозы.

Лаборатория генетически закодированных малых молекул Брейди в Университете Рокфеллера предположила, что существует более эффективный подход. Они знали, что бактерии в природе тысячелетиями боролись друг с другом с помощью антибиотиков и генов устойчивости, создавая огромный резервуар механизмов резистентности в окружающей среде, который, как теперь известно, включает многие из тех же механизмов, что появились в клиниках.

«Теперь есть убедительные доказательства того, что клиническая устойчивость может возникать среди бактерий, борющихся в окружающей среде», — говорит Пик. Механизмы устойчивости завтрашнего дня могут уже присутствовать в сегодняшних образцах почвы. Задача заключалась в том, чтобы найти способ получить доступ к этой информации и использовать её для улучшения здоровья человека.

Анализ данных

Для исследования команда сосредоточилась на альбицидине — перспективном кандидате в антибиотики. Используя 3,5 терабайта пар микробной ДНК, извлечённой из почвы (примерно 700 000 бактериальных геномов), они создали метагеномную библиотеку и ввели её в E. coli — модельный бактериальный хозяин, который можно легко скринировать для выявления генов устойчивости к альбицидину.

Бактерии, выжившие после воздействия альбицидина, были изолированы, а их гены устойчивости секвенированы. Скрининг выявил восемь классов генов устойчивости, которые были дополнительно проанализированы, чтобы определить, как каждый из них нейтрализует препарат.

«Мы обнаружили много интересных, необычных механизмов», — говорит Пик. «Мы были удивлены тем, насколько хорошо эта модель подходит для поиска неизвестных типов устойчивости».

Чтобы понять, как обойти эти механизмы устойчивости, исследователи изучили природные структурные варианты альбицидина, предположив, что эти варианты могли эволюционировать в борьбе между почвенными микробами для преодоления резистентности. Каждый протестированный вариант имел уникальный профиль уязвимости к различным типам устойчивости, что выявило химические особенности, помогающие некоторым вариантам оставаться эффективными.

На основе этой информации команда начала отбирать наиболее перспективные кандидаты в препараты. Один вариант (конгенер 10), имеющий несколько структурных отличий по сравнению с альбицидином, оказался особенно многообещающим, поскольку сохранял эффективность против наиболее распространённых типов устойчивости.

В конечном итоге команда продемонстрировала, что их метод может направлять разработку лекарств, создавая новые версии альбицидина, которые объединяли наиболее защитные свойства в соединения, остающиеся эффективными даже против самых устойчивых белков.

Брейди, Пик и их коллеги надеются, что фармацевтические компании внедрят их методику для тестирования уязвимости кандидатных препаратов к уже существующим формам устойчивости в окружающей среде при принятии решения о продолжении разработки.

«Это быстро и эффективно», — говорит Пик. «Мы считаем, что фармкомпаниям будет легко интегрировать этот метод в стандартный процесс разработки лекарств».

В краткосрочной перспективе команда планирует применить свою платформу скрининга к другим антибиотикам, разрабатываемым в лаборатории Брейди. Выявляя и устраняя уязвимости окружающей среды на раннем этапе, они надеются создать кандидаты с более длительным клиническим сроком службы и меньшими шансами быть подорванными устойчивостью.

«Джеймс разработал удивительно простой и широко применимый подход, который можно легко интегрировать в процессы открытия антибиотиков», — говорит Брейди. «Он действительно обещает увеличить вероятность того, что новые антибиотики избежат быстрого развития устойчивости при выходе в клинику. Я очень надеюсь, что другие оценят его ценность и внедрят в качестве стандартного компонента своих усилий по разработке антибиотиков».

Дополнительная информация: James Peek et al, Environmental resistome–guided development of resistance-tolerant antibiotics, Proceedings of the National Academy of Sciences (2025). DOI: 10.1073/pnas.2504781122

Источник: Rockefeller University