Учёные нашли неожиданный источник повреждения мозга при болезни Альцгеймера — за пределами мозга

Иммунные клетки, которые обычно защищают организм, атакуя инфицированные или чужеродные клетки, обнаруживаются в необычно больших количествах в мозге людей с болезнью Альцгеймера и связанными с ней состояниями. Доказательства указывают на то, что эти клетки способствуют нейродегенерации, но исследователи не знали, откуда они берутся и что заставляет их скапливаться в мозге.

Новое исследование Медицинской школы Вашингтонского университета в Сент-Луисе указывает на неожиданный источник за пределами мозга. В экспериментах на мышах исследователи обнаружили, что Т-клетки получают сигналы от лимфатических узлов, которые, по-видимому, готовят их к проникновению в мозг и нанесению ущерба. Когда учёные нарушили эти сигналы, нейродегенерация резко снизилась.

Результаты выявляют ранее не признанный иммунный путь, который может предложить способ замедлить или потенциально остановить повреждение, связанное с болезнью Альцгеймера и первичными таупатиями. Эти расстройства характеризуются скоплениями скрученного белка тау в мозге.

Исследование было опубликовано 3 сентября в журнале Nature Neuroscience.

Путь болезни Альцгеймера за пределами мозга

Дэвид М. Хольцман, доктор медицины, заслуженный профессор кафедры неврологии Медицинской школы Вашингтонского университета и старший автор исследования, сказал, что открытие особенно интригующе, поскольку оно выявляет связанный с заболеванием процесс, который начинается за пределами мозга. Это может позволить воздействовать на механизмы, которые легче достичь и лучше изучены.

«Одна из проблем в разработке методов лечения неврологических заболеваний заключается в том, что нужно спроектировать лечение так, чтобы оно попадало в мозг и преодолевало гематоэнцефалический барьер, но, возможно, нам на самом деле не нужно доставлять препараты в центральную нервную систему, чтобы смягчить нейродегенерацию, — сказал Хольцман. — Существует множество способов воздействия на Т-клетки, которые были тщательно изучены и одобрены для лечения других заболеваний, но многие из них ещё не исследовались для нейродегенеративных заболеваний».

Прослеживание Т-клеток до лимфатических узлов

Лаборатория Хольцмана играла ведущую роль в исследовании того, как иммунная система способствует нейродегенеративным заболеваниям. В предыдущем исследовании команда показала, что удаление Т-клеток из мозга предотвращало большую часть нейродегенерации, которая обычно развивается у мышей, моделирующих повреждения, связанные с тау-белком при болезни Альцгеймера и первичных таупатиях.

Следующим вопросом было, откуда берутся эти иммунные клетки и что заставляет их перемещаться в мозг.

В новом исследовании команда Хольцмана включала Хао Ху, доктора философии, постдокторанта и первого автора исследования; со-старшего автора Джейсона Ульриха, доктора философии, профессора неврологии; и их коллег.

Определённые Т-клетки полагаются на другие иммунные клетки, известные как дендритные клетки, для определения молекулярных мишеней, которые они должны атаковать. Очень немногие из соответствующих дендритных клеток, известных как классические дендритные клетки типа 1 (cDC1), обнаруживаются в мозге. Те, что присутствуют, также, по-видимому, не взаимодействуют с Т-клетками, которые появляются после развития тау-клубков.

Эти данные свидетельствовали о том, что как дендритные клетки, так и процесс активации Т-клеток происходят где-то за пределами мозга.

Блокировка иммунных сигналов уменьшила повреждение мозга

Чтобы проверить эту возможность, исследователи удалили дендритные клетки из лимфатических узлов и других мест у мышей, у которых обычно развиваются тау-клубки и нейродегенерация.

Результат был поразительным. Повышенное количество Т-клеток в мозге, особенно CD8 Т-клеток, в значительной степени исчезло вместе с сопутствующим повреждением мозга. Однако количество тау-клубков в мозге не изменилось.

Мыши также сохранили свои когнитивные способности. Это открытие позволяет предположить, что подавление активности Т-клеток потенциально может замедлить или уменьшить когнитивное снижение, связанное с болезнью Альцгеймера, даже когда тау-клубки остаются.

Как повреждение мозга может запускать иммунную атаку

Исследователи всё ещё не знают точный сигнал, который заставляет дендритные клетки активировать Т-клетки.

Хольцман сказал, что одна из возможностей заключается в том, что повреждение, вызванное тау, высвобождает материал из клеток мозга. Этот материал затем может перемещаться в лимфатические узлы на шее, где дендритные клетки идентифицируют его и представляют как мишень для Т-клеток.

Затем Т-клетки могут быть направлены к мозгу, где их активность способствует нейродегенерации.

Потенциально новый путь лечения болезни Альцгеймера

Поскольку этот иммунный путь действует за пределами мозга, он может предоставить несколько новых терапевтических мишеней.

Команда Хольцмана сейчас проверяет, может ли вмешательство в активность дендритных клеток в среднем возрасте, примерно в то время, когда начинают появляться тау-клубки, обеспечить ту же защиту, которая наблюдалась, когда клетки блокировались с рождения в этом исследовании.

Исследователи также работают над определением конкретного сигнала, который направляет Т-клетки к мозгу. Если этот сигнал удастся определить, он может предложить ещё один способ предотвратить достижение иммунными клетками ткани мозга и их вклад в повреждение.

«Ещё не так давно большинство людей, включая меня самого, не думали, что иммунный ответ вообще участвует в нейродегенеративных заболеваниях, вызванных накоплением белка в мозге, — сказал Хольцман. — То, что эти дендритные клетки участвуют в нейродегенеративном заболевании, захватывающе; мы показали, что они важны и что они являются потенциальной мишенью для будущей терапии».

Источники:

Материалы предоставлены WashU Medicine.