Вариант гена долголетия APOE2 защищает нейроны от старения и болезни Альцгеймера

Это художественное изображение того, как APOE2 способствует устойчивости к клеточному старению, сохраняя целостность ДНК и ядерной оболочки. Показан нейрон, защищенный APOE2 (оранжевые точки), с голубой сеткой, символизирующей устойчивость к старению. Золотым выделена целостность ядра и защищенный геном. Credit: Ella Maru for the Buck Institute

Люди, являющиеся носителями варианта гена APOE2, как правило, живут дольше и имеют меньший риск развития болезни Альцгеймера. Ученым давно известно об этом преимуществе, однако биологическая причина оставалась неясной. Новое исследование Института Бака, опубликованное в журнале Aging Cell, предполагает, что APOE2 помогает нейронам защищать свою ДНК и избегать старения (сенесценса) — поврежденного, плохо функционирующего клеточного состояния, которое становится более распространенным с возрастом и, как считается, способствует нейродегенерации.

Результаты указывают на роль APOE, выходящую за рамки его известного участия в транспорте холестерина. Они предполагают, что разные версии гена могут влиять на то, насколько хорошо клетки мозга сохраняют и восстанавливают свой генетический материал с течением времени.

«Мы годами знали, что носители APOE2 живут дольше и имеют меньший риск болезни Альцгеймера, но защитный механизм оставался черным ящиком, — говорит старший автор исследования Лиза М. Эллерби, профессор Института Бака. — Наша работа показывает, что нейроны с APOE2 лучше предотвращают и восстанавливают повреждения ДНК, а также сопротивляются программе клеточного старения, которая движет многими возрастными ухудшениями. Наши выводы открывают совершенно новые терапевтические направления».

APOE существует в трех распространенных формах: APOE2, APOE3 и APOE4. Эти версии различаются всего двумя аминокислотами, но связаны с совершенно разными эффектами на старение мозга. APOE4 является самым сильным известным генетическим фактором риска болезни Альцгеймера с поздним началом (после 65 лет). APOE2, напротив, в популяционных исследованиях неоднократно связывали с более долгой жизнью и снижением риска деменции.

Чтобы изучить, как варианты APOE влияют на старение нейронов, исследователи использовали человеческие индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (ИПСК), генетически модифицированные так, чтобы они различались только по локусу APOE. Команда превратила эти клетки в два типа нейронов: тормозные ГАМК-ергические и возбуждающие глутаматергические. Затем они сравнили, как APOE2, APOE3 и APOE4 влияют на каждый тип клеток. Также изучалась ткань гиппокампа старых мышей, которым были введены человеческие гены APOE2, APOE3 или APOE4.

Исследователи обнаружили, что нейроны с APOE2 накапливают меньше повреждений ДНК. Секвенирование РНК показало, что ГАМК-ергические нейроны с APOE2 сильно активируют пути, участвующие в восстановлении ДНК и ответе на повреждения. Нейроны с APOE4, напротив, демонстрировали паттерны активности генов, связанные с болезнью Альцгеймера. Прямые измерения разрывов цепей ДНК подтвердили эти результаты: у нейронов с APOE2 было значительно меньше повреждений ДНК, чем у нейронов с другими вариантами гена.

Нейроны с APOE2 также оказались более устойчивыми к сенесценсу. Команда подвергла возбуждающие нейроны воздействию радиации или химиотерапевтического препарата доксорубицина, которые повреждают ДНК. Нейроны с APOE2 показали более низкие уровни маркеров старения (включая p16 и CRYAB), чем нейроны с APOE3 и APOE4. У них также были меньшие ядрышки и лучше сохранившаяся ядерная архитектура — признаки поддержания более здоровой внутренней структуры.

Исследователи также проверили, может ли защитный эффект APOE2 помочь нейронам, несущим APOE4. Когда они добавили рекомбинантный белок APOE2 к нейронам с APOE4, клетки показали снижение сигналов повреждения ДНК после облучения. Это указывает на то, что по крайней мере часть защитного эффекта APOE2 может быть передаваема, а не ограничиваться людьми, родившимися с этим вариантом гена.

Эксперименты на мышах дали схожую картину. У старых мышей с APOE2 были меньшие ядрышки, более высокие уровни ядерного белка Ламина A/C и лучше сохранившийся гетерохроматин в гиппокампе по сравнению с мышами, несущими APOE3 или APOE4. Эти характеристики связаны с более здоровым старением клеток мозга.

Повреждение ДНК и клеточное старение все чаще признаются основными факторами старения и возрастных заболеваний, включая болезнь Альцгеймера.

«До сих пор область исследований APOE в основном фокусировалась на липидном обмене и биологии амилоида-бета, — говорит Эллерби. — Показывая, что аллели APOE также настраивают защиту генома нейронов, это исследование связывает главный ген долголетия с двумя наиболее активно изучаемыми признаками старения».

По словам Эллерби, результаты поднимают вопрос о том, что методы лечения, направленные на улучшение восстановления ДНК или удаление стареющих клеток из мозга, могут воспроизвести некоторые естественные преимущества APOE2. Такие стратегии могли бы в конечном итоге помочь людям, несущим вариант APOE4 с более высоким риском.

«Что нас удивило, так это то, насколько последовательной была картина для двух очень разных типов нейронов, а также для человеческих клеток и ткани мозга мышей, — сказал соавтор исследования Кристиан Херонимо-Ольвера, постдокторант Института Бака. — Нейроны с APOE2 не просто менее повреждены в исходном состоянии, они быстрее восстанавливаются при стрессе».

Исследователи пока не знают точно, как APOE2 стабилизирует ядерную оболочку и усиливает восстановление ДНК. Будущие работы будут изучать, могут ли соединения, имитирующие APOE2, или целенаправленные методы лечения повреждений ДНК обеспечить аналогичную защиту у людей с APOE4 — группы с самым высоким генетическим риском болезни Альцгеймера.