Учёные раскрыли новый механизм активации рецептора Met, важного для регенерации и рака
Исследователи из Института нанобиологических наук (WPI-NanoLSI) Университета Канадзавы совместно с коллегами из Университета Осаки и Национальных институтов квантовой науки и технологий обнаружили ранее неизвестный механизм активации рецептора Met — ключевого игрока в регенерации тканей и прогрессировании рака.
Их работа, опубликованная в журнале ACS Nano, показывает, что связывание фактора роста гепатоцитов (HGF) с удалённым от мембраны доменом Met способствует димеризации (образованию пары) близкого к мембране домена, что в итоге и запускает активацию рецептора.
Рецептор Met играет решающую роль в морфогенезе, восстановлении тканей и метастазировании рака. Его активация начинается со связывания HGF, что вызывает димеризацию рецептора. Однако до сих пор высокое разрешение структурных методов, таких как криоэлектронная микроскопия, было достигнуто только для усечённых форм Met.
В новом исследовании физиологический димер Met был химически сшит прямо в живых клетках, а затем выделен. Для изучения его структуры учёные применили комплексный подход, включая высокоскоростную атомно-силовую микроскопию (HS-AFM), которая позволила визуализировать полную длину димера Met на уровне единичной молекулы.
HS-AFM-изображения показали, что Met и HGF образуют комплекс 2:2, где две молекулы HGF расположены на периферии димера. Дополнительные эксперименты и молекулярное моделирование продемонстрировали, что стабильное соединение обеспечивается именно димеризацией мембрано-близких IPT4-доменов Met.
Таким образом, работа раскрывает критический механизм: HGF не только способствует ассоциации «головок» рецептора, но и непосредственно запускает димеризацию IPT4-доменов, стабилизируя весь комплекс. Это открытие не только проясняет ключевой этап активации Met, но и представляет мощную стратегию для исследования физиологических белковых комплексов в их естественной, динамичной форме.
Источник: Kanazawa University
0 комментариев