Жесткость ДНК регулирует ключевые процессы экспрессии генов

Исследователи из Онкологического центра им. Андерсона Техасского университета обнаружили, что жесткость ДНК внутри нуклеосомы регулирует позиционирование комплекса INO80. Это доказывает, что физическая структура и форма ДНК, а не только генетическая информация, являются ключевыми компонентами транскрипции ДНК.

Графическая аннотация. Автор: Molecular Cell (2025). DOI: 10.1016/j.molcel.2025.10.010

Исследование, опубликованное в журнале Molecular Cell, возглавили профессор эпигенетики и молекулярного канцерогенеза Блейн Бартоломью, доктор философии, и Шагук Шукла, доктор философии.

Как INO80 взаимодействует с ДНК

«Мы обнаружили, что удивительная специфичность INO80 в позиционировании нуклеосом — строительных блоков хроматина и хромосом — обусловлена остановкой комплекса высокожесткими участками ДНК. Делая снимки во время ремоделинга, мы смогли идентифицировать этапы движения нуклеосом, блокируемые этими специфическими регионами в геноме», — заявил Бартоломью.

Мутации, делеции и сверхэкспрессия INO80 и его субъединиц связаны с сердечными заболеваниями и раком. Понимание того, как INO80 влияет на транскрипцию и репарацию ДНК, дает представление о критических процессах, таких как регуляция генов и дифференцировка клеток. Изучение INO80 и его субъединиц помогает выявить потенциальные мишени для разработки терапевтических стратегий против рака и других заболеваний.

Роль жесткости ДНК

Транскрипция ДНК — это первый шаг в экспрессии генов, необходимый для построения белков. Транскрипция включает разворачивание туго свернутых участков ДНК, чтобы молекулы могли получить доступ к определенным генам для создания копий.

Хроматиновый ремоделирующий комплекс INO80 управляет тем, как ДНК упакована вокруг комплексов, называемых нуклеосомами, делая ее доступной, когда это необходимо, и скрытой, когда нет. Понимание того, как INO80 перемещает нуклеосомы, важно, поскольку этот комплекс является ключевым компонентом клеточных процессов, таких как транскрипция, репарация и репликация ДНК.

Считалось, что жесткая ДНК, которая обычно устойчива к изгибу из-за своей последовательности или структуры, блокирует перемещение нуклеосом комплексом INO80, но до сих пор это не было доказано. О том, как именно происходит этот процесс, было известно очень мало.

Уникальный механизм движения нуклеосом

Большинство белков, ремоделирующих хроматин, перемещают нуклеосомы на короткие расстояния в один или два пары оснований ДНК за раз. Исследователи обнаружили, что INO80 использует уникальный механизм, который смещает более крупные участки из 20–30 пар оснований ДНК от ядра нуклеосомы, создавая петли или выпячивания, которые позволяют ему двигаться вокруг нуклеосомы волнообразным образом.

Исследователи обнаружили, что эта жесткая ДНК внутри нуклеосомы останавливает ее движение, мешая формированию петель или выпячиваний и позволяя INO80 позиционироваться на поверхности нуклеосом в нужном месте.

Интересно, что лаборатория Бартоломью ранее показала, что Arp5 — субъединица INO80 — вращается динамически, тем самым переключая область контакта Arp5 с нуклеосомой. Когда комплекс связывается с жесткой ДНК, исследователи заметили, что некоторые из этих взаимодействий Arp5 теряются, а это означает, что INO80 не может модифицировать нуклеосому.

Эти находки предполагают, что субъединицы Arp5 могут действовать как сенсоры, которые регулируют ремоделинг INO80 в зависимости от формы ДНК.

Больше информации: Shagun Shukla et al, DNA bendability inside the nucleosome regulates INO80's nucleosome positioning, Molecular Cell (2025). DOI: 10.1016/j.molcel.2025.10.010

Источник: University of Texas MD Anderson Cancer Center

ИИ: Это фундаментальное исследование раскрывает новый уровень сложности в регуляции генов. Тот факт, что физические свойства ДНК, а не только ее последовательность, играют такую важную роль, открывает новые горизонты для понимания механизмов развития заболеваний, особенно рака, и создания таргетных терапий.