Ученые раскрыли связь между обработкой пре-рРНК и архитектурой ядрышка

Предложенная модель координации обработки пре-рРНК, пространственного распределения и субструктур ядрышка. Автор: bioRxiv DOI: 10.1101/2024.11.02.621631

В эукариотических клетках ядрышко является центральным местом биогенеза рибосом. Оно состоит из отдельных субкомпартментов: фибриллярного центра (FC), плотного фибриллярного компонента (DFC), периферии DFC (PDFC) и гранулярного компонента (GC), каждый из которых выполняет определенные этапы транскрипции, обработки пре-рРНК и сборки рибосомных субъединиц.

Дисфункция ядрышка связана с различными заболеваниями, такими как рак, нейродегенерация и нарушения развития. Традиционно считалось, что синтез и обработка рибосомной РНК (рРНК) происходят в FC-DFC единицах, а сборка рибосом — в GC, но как эти компартменты функционально координируются для эффективного производства рибосом, оставалось неизвестным.

В исследовании, опубликованном в журнале Nature, команда под руководством профессора Чэнь Линлин из Шанхайского института биохимии и клеточной биологии Китайской академии наук раскрыла пространственно-временное разделение обработки различных прекурсоров рРНК (пре-рРНК) внутри ядрышка, предлагая новую перспективу функциональной организации его архитектуры.

Используя метаболическое мечение, визуализацию РНК на уровне отдельных молекул, микроскопию сверхвысокого разрешения и количественную протеомику, исследователи систематически картировали пространственно-временное распределение обработки пре-рРНК в ядрышке.

Они обнаружили, что пре-рРНК малой субъединицы (SSU) обрабатывается преимущественно во внутренних областях FC–PDFC и завершает свою обработку в течение первых 30 минут, тогда как пре-рРНК большой субъединицы (LSU) обогащена во внешних областях PDFC–GC и созревает постепенно после 30 минут. Это пространственное разделение противоречит традиционным моделям, которые помещали оба этапа обработки в GC, и переопределяет специализированные функции субдоменов ядрышка.

Такая компартментализация обработки функционально значима. В медленно пролиферирующих или дифференцированных клетках ядрышки демонстрировали меньшее количество, но увеличенные FC-DFC единицы, с менее эффективной обработкой SSU и накоплением пре-рРНК SSU во внутренних областях ядрышка, что в итоге приводило к снижению производства рибосом.

Для количественной оценки связи между обработкой пре-рРНК и организацией ядрышка исследователи ввели новый геометрический параметр — «Относительный интерфейс FC/DFC», который количественно связывает отдельные вложенные структуры FC/DFC с эффективностью обработки SSU.

Антисмысловые олигонуклеотиды, нацеленные на 5' внешнюю транскрибируемую область (5' ETS) пре-рРНК SSU, использовались для ингибирования обработки пре-рРНК, воспроизводя структурные дефекты, наблюдаемые в медленно пролиферирующих клетках.

Результаты исследования выявили ключевую роль обработки SSU, центрированной на 5' ETS, в поддержании субструктур ядрышка.

Эволюционные сравнения кинетики обработки пре-рРНК дополнительно подтвердили модель взаимозависимости структуры и функции ядрышка. Двухчастные ядрышки у анамний, таких как рыбки данио, которые не имеют разделенного интерфейса FC–DFC, демонстрировали отличное распределение 5′ ETS и гораздо более медленную диффузию пре-рРНК по сравнению с многослойными ядрышками у амниот.

Введение искусственного интерфейса FC/DFC в двухчастные ядрышки привело к повышению эффективности обработки, что позволяет предположить, что появление многослойной организации ядрышка могло дать эволюционные преимущества в производстве рибосом.

Это исследование устанавливает прямую связь между функцией на молекулярном уровне и архитектурой ядрышка на микронном уровне, раскрывая динамическую координацию между обработкой пре-рРНК и субструктурой ядрышка, а также предлагая потенциальные стратегии для лечения заболеваний, связанных с ядрышком, через воздействие на ключевые этапы биогенеза рибосом в его субструктурах.

Больше информации: Yu-Hang Pan et al, Pre-rRNA spatial distribution and functional organization of the nucleolus, Nature (2025). DOI: 10.1038/s41586-025-09412-1 На bioRxiv: DOI: 10.1101/2024.11.02.621631

Источник: Chinese Academy of Sciences