Исследователи из Онкологического центра Университета Колорадо Аншутц обнаружили ранее неизвестную метаболическую уязвимость в стволовых клетках, ответственных за миелодиспластические синдромы (МДС) высокого риска. Открытие может помочь учёным разработать методы лечения, более точно нацеленные на клетки, движущие этот агрессивный рак крови.

Исследование, опубликованное в журнале Blood Cancer Discovery, показало, что стволовые клетки МДС высокого риска необычайно сильно зависят от никотинамидадениндинуклеотида (НАД) — молекулы, играющей ключевую роль в производстве энергии клетками. Когда исследователи нарушили путь, отвечающий за поддержание уровня НАД, им удалось избирательно ослабить стволовые клетки, движущие заболевание. Здоровые кроветворные стволовые клетки, напротив, лучше адаптировались.

«Мы обнаружили, что эти клетки используют энергию иначе, чем нормальные стволовые клетки, — сказал Эрик М. Питрас, доктор философии, доцент отделения гематологии Университета Колорадо Аншутц и один из ведущих авторов исследования. — Они полагались на определённый набор белков и процессов, создавших уязвимость, на которую мы потенциально можем воздействовать».

Миелодиспластические синдромы — это раковые заболевания крови, нарушающие способность костного мозга производить здоровые клетки крови. У пациентов может развиться тяжёлая анемия, частые инфекции и потребность в повторных переливаниях крови. МДС высокого риска может также перерасти в острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) — агрессивную форму лейкемии, которая остаётся трудноизлечимой.

МДС встречается в основном у пожилых людей. По оценкам, в США ежегодно диагностируется от 10 000 до 20 000 случаев заболевания.

Стволовые клетки играют центральную роль как в нормальном кроветворении, так и в раке крови. При МДС высокого риска генетически мутировавшие стволовые клетки теряют способность производить здоровые клетки крови, необходимые для переноса кислорода, свёртывания крови и борьбы с инфекциями. Вместо этого они генерируют аномальные клетки, не способные выполнять эти жизненно важные функции.

Эксперименты показали, что стволовые клетки МДС сильно зависят от пути утилизации НАД — процесса рециркуляции, помогающего клеткам поддерживать запас НАД. Один фермент этого пути, никотинамидфосфорибозилтрансфераза (НАМПТ), выделился как возможная мишень для лечения.

«У этих клеток развилась гораздо большая потребность в этом ресурсе, — сказал Питрас. — Похоже, они используют НАД гораздо интенсивнее нормальных клеток, что создаёт уязвимость, которую мы можем использовать с помощью новых типов лекарств».

Исследователи описывают эту необычную зависимость как «энергетическую наркоманию». Здоровые кроветворные стволовые клетки могут переключаться на другие способы производства и управления энергией при изменении условий. Стволовые клетки МДС, однако, обладают гораздо меньшей гибкостью.

Когда исследователи заблокировали НАМПТ, уровень НАД упал, и раковые стволовые клетки вошли в энергетический кризис. Это избирательно ослабило клетки, движущие заболевание, тогда как нормальные кроветворные стволовые клетки лучше компенсировали потери.

Эксперименты с использованием клеток МДС, полученных от пациентов, и на животных моделях показали, что вмешательство в метаболизм НАД сократило число стволовых клеток, движущих заболевание. Теперь исследователи планируют изучить препараты, нацеленные на НАМПТ, в клинических исследованиях с участием людей с МДС и родственными раковыми заболеваниями крови.

«Наша цель — найти подходы, делающие эти сложные заболевания более излечимыми, выявляя различия между раковыми и нормальными клетками, — сказал Питрас. — Если мы сможем понять эти различия, мы сможем начать разрабатывать более точные и эффективные методы лечения для пациентов».

Доктор Питрас и доктор Крейг Т. Джордан являются соавторами исследования. Лабораторную работу возглавила Швета Б. Патель, доктор философии, при участии исследователей Университета Колорадо Аншутц, включая Анджело Д'Алессандро и Джули Рейс Хейнс, а также дополнительных партнёров из нескольких учреждений.

Исследование получило поддержку Национальных институтов здравоохранения США, Фонда Эдварда П. Эванса, организации Blood Cancer United и других партнёров, сосредоточенных на продвижении исследований рака крови.

Источники:

sciencedaily.com

Материалы предоставлены Университетом Колорадо Аншутц.