Воскрешённые белки возрастом 160 млн лет оказались эффективны против супербактерий

Биологи Орегонского университета «оживили» доисторические белки, реконструировав молекулы возрастом до 160 миллионов лет, которые естественным образом атакуют микробы. Восстановленные белки могут дать учёным новые идеи для борьбы с устойчивыми к антибиотикам инфекциями, ставшими серьёзной глобальной проблемой здравоохранения.

Работа, описанная в статье, опубликованной в журнале PLOS Biology 25 августа, проследила эволюционную историю пептидов — коротких фрагментов белков — вплоть до первых плацентарных млекопитающих. Лабораторные эксперименты показали, что некоторые реконструированные пептиды вымерших предков оказались эффективнее против устойчивых к лекарствам бактерий, чем версии, встречающиеся у современных видов.

Эти давно утраченные биологические защиты могут дать исследователям полезные отправные точки для разработки методов лечения, дополняющих или заменяющих антибиотики, которые больше не работают, считает Мэтт Барбер, старший автор исследования и эволюционный биолог из Колледжа искусств и наук Орегонского университета.

«Любой, кто изучает патогенные бактерии, всегда помнит, что антибиотики — одно из важнейших достижений медицины XX века, — сказал Барбер. — Но бактерии развивают и давно развивают устойчивость к ним».

Он продолжил: «Нам определённо интересно, сможем ли мы, воскресив или сконструировав усиленные антимикробные пептиды, использовать их в будущем в качестве терапевтических средств».

Прослеживая древнюю антимикробную защиту

Около 160 миллионов лет назад, ближе к концу юрского периода, появился общий предок всех плацентарных млекопитающих, чьи детёныши развиваются в утробе. Примерно в то же время возник и лактоферрин — белок, находящийся в центре исследования Барбера.

Лактоферрин — это иммунный белок, присутствующий почти во всех жидкостях организма, кроме крови, включая грудное молоко, слёзы, слюну, слизь и кишечную слизь. Одна из его главных задач — не подпускать железо к патогенам. Бактерии внутри организма зависят от железа, но лактоферрин прочно связывает этот элемент, сильно затрудняя микробам доступ к нему.

Лактоферрин также несёт собственную прямую защиту от патогенов. Он содержит антимикробный пептид, способный повреждать бактериальные мембраны, создавая поры, которые могут разрывать клетки.

«Антимикробные пептиды — ключевая часть первой линии защиты организма, — сказал Ти́тас Сил, ведущий автор статьи и докторант лаборатории Барбера. — Они могут воздействовать на широкий спектр патогенов, и благодаря их эффективности учёные пытались синтезировать их разновидности для терапевтического применения».

Близкие родственники лактоферрина не обладают этой способностью убивать бактерии. Это говорит о том, что данная черта появилась sometime после возникновения лактоферрина в ходе эволюции млекопитающих. Чтобы определить, когда развилась эта способность и как она менялась со временем, команда восстановила эволюционную историю лактоферрина и реконструировала версии, принадлежавшие его вымершим предкам.

Для Барбера эта эволюционная летопись представляет собой естественный архив биологических экспериментов, который может помочь исследователям разработать новые медицинские инструменты.

«Эволюция — по сути, научный эксперимент длиной в миллиарды лет, верно? — сказал он. — Мы видим результаты того, что сработало, а что нет. Глядя на то, как признаки естественно возникают и отбираются в ходе эволюции, можно получить информацию, полезную для создания новых антимикробных средств».

Воссоздание белков 160-миллионной давности

Чтобы воссоздать вымерший антимикробный пептид, Сил начала со сравнения последовательностей гена лактоферрина у ныне живущих видов, таких как человек и корова. Затем она построила карту эволюционных связей между этими последовательностями и с помощью статистических методов оценила наиболее вероятные генетические последовательности, которые несли их общие предки, продлив реконструкцию примерно на 160 миллионов лет назад.

Этот продвинутый метод известен как реконструкция предковых последовательностей; его заложил Джозеф Торнтон, бывший учёный Орегонского университета, чьё прежнее лабораторное помещение теперь занимает группа Барбера.

Сил синтезировала предсказанные гены и с помощью клеток получила реконструированные древние белки. Затем она протестировала их против нескольких патогенов, связанных с заболеваниями человека, включая Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Escherichia coli и Streptococcus.

Самые древние воскрешённые антимикробные пептиды были способны нарушать бактериальные мембраны, но бактерии, судя по всему, восстанавливали повреждения и выживали после воздействия пептидов. Версии, реконструированные от более поздних предков млекопитающих возрастом в несколько миллионов лет, становились постепенно всё эффективнее. В некоторых случаях они действовали лучше соответствующих пептидов современного человека.

Одна мутация привела к серьёзному изменению

Исследователи связали значительную часть этого роста эффективности с удивительно малым структурным отличием. Единственной мутации в цепи аминокислот — «строительных блоков» белка — оказалось достаточно, чтобы сделать антимикробный пептид существенно эффективнее.

«Удивительным и неожиданным было то, насколько большие эффекты могут вызывать столь малые изменения в этих доменах, — сказал Барбер. — Были клинические испытания с использованием производных пептидов человеческого лактоферрина для лечения инфекций. Но в ряде случаев (Сил) показала, что для усиления активности этих пептидов сверх человеческих версий эволюции не нужно много изменений».

Барбер и Сил предупреждают, что воскрешённые антимикробные пептиды вряд ли скоро станут новыми лекарствами. В отличие от обычных антибиотиков, эти пептиды менее структурно стабильны и быстро разрушаются внутри организма.

Тем не менее реконструкция их эволюционной истории может выявить полезные стратегии для разработки будущих методов лечения. Изучая, как антимикробные пептиды менялись за миллионы лет, исследователи, возможно, смогут создать новые подходы, затрудняющие развитие устойчивости у патогенов.

«Подобно антибиотикам, патогены смогут эволюционировать против антимикробных пептидов, — сказал он. — Но если мы поймём и сможем предугадать, как они становятся устойчивыми к этим молекулам, мы, надеемся, найдём лучшие способы воздействия на них или разработаем комбинированные методы лечения, которые лучше избегают устойчивости».

Исследование финансировалось Национальными институтами здравоохранения США.

Источники:

Материалы предоставлены Орегонским университетом. Оригинал написан Лейлой Окахатой.

Titas Sil, Caitlin H. Kowalski, Sierra Scamfer, Natalie Copeland, Matthew F. Barber. Retracing the origin and evolution of a cryptic antimicrobial peptide within mammalian lactoferrin. PLOS Biology, 2026; 24 (8): e3003932 DOI: 10.1371/journal.pbio.3003932