Ученые раскрыли механизм развития рака толстой кишки и нашли способ его блокировки

Ученые выяснили, как токсин распространенной кишечной бактерии проникает в клетки толстой кишки, и создали молекулярную «приманку», блокирующую его действие. Кредит: Shutterstock

Ученые раскрыли механизм, с помощью которого токсин, вырабатываемый распространенной кишечной бактерией, получает доступ к клеткам толстой кишки, решив загадку, которая ставила исследователей в тупик более 15 лет. Открытие не только объясняет, как токсин начинает повреждать толстую кишку, но и указывает на возможный новый способ блокировать его действие до того, как он приведет к колоректальному раку.

Результаты, опубликованные в журнале Nature, получены группой исследователей под руководством ученых из Онкологического центра Киммела имени Джонса Хопкинса и Медицинской школы Университета Джонса Хопкинса. Исследование показывает, что токсин BFT, вырабатываемый бактерией Bacteroides fragilis, должен сначала прикрепиться к белку-хозяину клаудину-4, чтобы повредить клетки толстой кишки.

«Мы предпринимали несколько попыток определить рецептор, так что это волнительный момент, — говорит старший автор исследования Синтия Сирс, профессор иммунотерапии рака и медицины в Университете Джонса Хопкинса. — Понимание того, как работают бактериальные токсины, может открыть новые подходы к выявлению и лечению связанных с ними заболеваний, включая диарею, колоректальный рак и инфекции кровотока».

Bacteroides fragilis обнаруживается у 20% здоровых людей, но определенные штаммы могут вызывать воспаление в толстой кишке и способствовать росту опухолей. Ранее исследователи показали, что BFT вызывает хроническое воспаление, расщепляя E-кадгерин — белок, поддерживающий защитный барьер толстой кишки. Однако оставался вопрос: BFT не связывался напрямую с E-кадгерином, что указывало на наличие другой молекулы-посредника.

Чтобы найти недостающее звено, аспирант Максвелл Уайт провел CRISPR-скрининг всего генома. Систематически отключая отдельные гены в эпителиальных клетках толстой кишки, исследователи определили, какие из них необходимы для действия токсина. Белок клаудин-4 оказался явным лидером: при его удалении BFT больше не мог прикрепляться к клеткам, оставляя E-кадгерин нетронутым.

Для подтверждения взаимодействия ученые из Университета Джонса Хопкинса объединились со структурными биологами из Института молекулярной биологии Барселоны. Биофизические методы показали, что BFT и клаудин-4 образуют прочный комплекс один к одному, что стало первым прямым физическим доказательством связывания токсина с рецептором.

Исследователи создали растворимую версию клаудина-4, которая действовала как приманка, демонстрируя части рецептора, распознаваемые токсином. Вместо связывания с клетками толстой кишки BFT прикреплялся к белкам-приманкам. Эта стратегия успешно защитила мышей от повреждения толстой кишки, вызванного BFT.

«Этот подход можно доработать с помощью малых молекул или других биологических препаратов с лучшими фармакологическими свойствами», — говорит Уайт.

Несмотря на успех, исследователям пока не удалось получить точную экспериментальную структуру, показывающую, как именно токсин и клаудин-4 соединяются вместе. Современные инструменты моделирования на основе ИИ, включая AlphaFold, не смогли полностью разрешить это взаимодействие.