Ученые обнаружили скрытое состояние киназы, необходимое для работы иммунных клеток

Исследователи из Детской исследовательской больницы Сент-Джуд обнаружили и описали ранее неизвестное промежуточное состояние в работе фермента Src-киназы. Это кратковременное состояние позволяет ферменту многократно модифицировать свою белковую мишень, не отсоединяясь от нее каждый раз. Открытие важно для понимания активации Т-лимфоцитов и миграции клеток.

Промежуточное состояние в каталитическом цикле Src-киназы. Src переходит между активным и неактивным состояниями через промежуточное состояние, которое способствует высвобождению АДФ. Это промежуточное звено необходимо для процессивной активности Src и других членов семейства SFK. Автор: Science (2025). DOI: 10.1126/science.adw8310

Киназы — это ключевые регуляторы функций белков, играющие центральную роль в росте и выживании клеток. Они переносят фосфатную группу с АТФ на другие белки в процессе фосфорилирования, для чего им необходимо переходить между разными конформационными состояниями.

Команда под руководством Хариса Бабиса Калодимоса использовала спектроскопию ядерного магнитного резонанса, чтобы изучить эти кратковременные промежуточные состояния у представителей семейства Src-киназ.

«Изучая, как выглядят эти скрытые состояния, мы обнаружили, что можем лучше объяснить многие биологические механизмы, связанные с киназами», — сказал Калодимос.

Скрытое состояние обеспечивает быстрое фосфорилирование

Такие процессы, как миграция клеток, зависят от процессивного фосфорилирования, когда на один белок добавляется несколько фосфатных групп в разных местах. Для этого необходимо быстрое удаление побочного продукта — аденозиндифосфата (АДФ). Ученые выяснили, что у Src-киназы есть скрытое состояние, которое действует как механизм быстрого высвобождения, обеспечивая стремительное удаление АДФ.

«Этим киназам необходимо работать процессивно, чтобы, закрепившись на мишени, они могли фосфорилировать ее в нескольких местах за один подход, прежде чем отсоединиться. Для этого им нужно быстро высвобождать образующийся АДФ, чтобы могла связаться новая молекула АТФ и начать новый цикл», — пояснил Калодимос.

Этот обмен АДФ/АТФ должен происходить очень быстро, иначе киназа отходит слишком рано, и белок-мишень фосфорилируется недостаточно. Когда исследователи устранили это состояние с помощью целевых мутаций, они обнаружили значительное нарушение миграции клеток (контролируемой Src и Hck) и регуляции Т-клеток (контролируемой Lck).

«Эти наблюдения показывают, что скрытые состояния киназ обеспечивают точную регуляцию различных клеточных функций», — сказал первый автор работы Исинь Цуй.

Открытие расширяет фундаментальное понимание работы киназ и открывает новые возможности для терапевтических подходов, направленных на эти конформационные состояния. Эти знания могут быть использованы для тонкой настройки активности киназ в инженерных системах, например, в CAR-T-клетках для иммунотерапии рака.

«Эти идеи меняют наше понимание того, как передаются клеточные сигналы, и раскрывают новые стратегии для терапевтического изменения активности киназ и модуляции поведения клеток», — отметил соавтор работы Терренс Л. Гейгер.

Исследователи считают, что это лишь начало, и продолжают изучать скрытые состояния у других киназ.

«Вероятно, существуют и другие скрытые или невидимые состояния, которые мы еще не обнаружили. Мы только прикоснулись к поверхности — предстоит раскрыть еще множество невидимых состояний», — заключил Калодимос.

Больше информации: Yixin Cui et al, Conformational landscape adaptations enable processive phosphorylation by Src family kinases, Science (2025). DOI: 10.1126/science.adw8310