Новая молекула защищает митохондриальную ДНК от разрушения при стрессе

Разработанный зонд избирательно реагирует с промежуточными продуктами репарации митохондриальной ДНК и модулирует процессы её восстановления и деградации, уменьшая потери. Автор: Линьлинь Чжао / UCR

Когда экологический стресс повреждает ДНК, это может запустить цепную реакцию, связанную с сердечными заболеваниями, нейродегенерацией и хроническим воспалением. Новый химический инструмент, разработанный в Калифорнийском университете в Риверсайде, прерывает этот процесс, помогая сохранить ДНК до того, как повреждения приведут к болезни.

Исследование, опубликованное в журнале Angewandte Chemie International Edition, сосредоточено на митохондриальной ДНК, которая отделена от ДНК в ядре клетки. В то время как ядерная ДНК содержит подавляющее большинство генетического кода, митохондрии несут свои собственные меньшие геномы, необходимые для клеточных функций, включая производство энергии.

Митохондриальная ДНК (мтДНК) существует в нескольких копиях на клетку, но при повреждении эти копии чаще разрушаются, чем восстанавливаются. Если этот процесс не контролировать, деградация может нарушить функцию тканей и вызвать воспаление.

Учёные разработали химический зонд, который связывается с повреждёнными участками митохондриальной ДНК и блокирует ферментативные процессы, ведущие к её разрушению. Этот подход, вместо восстановления повреждений, уменьшает потерю мтДНК.

«В клетках уже существуют пути для репарации, — объясняет Линьлинь Чжао, доцент химии в UCR, руководивший проектом. — Но деградация происходит чаще, чем восстановление, из-за избыточности молекул мтДНК в митохондриях. Наша стратегия — остановить потерю до того, как она станет проблемой».

Новая молекула содержит два ключевых компонента: один распознаёт и прикрепляется к повреждённой ДНК, а другой обеспечивает её доставку именно в митохондрии, не затрагивая ядерную ДНК.

«Я разработал молекулу, объединив свой опыт в химическом синтезе с обширными знаниями лаборатории Чжао о репарации ДНК и митохондриях», — сказал Анал Яна, постдокторант лаборатории Чжао и ведущий автор исследования.

В лабораторных тестах, а также в исследованиях с живыми клетками зонд значительно уменьшил потерю мтДНК после искусственно вызванных повреждений, имитирующих воздействие токсичных химических веществ, таких как нитрозамины — распространённых загрязнителей окружающей среды, содержащихся в обработанных пищевых продуктах, воде и сигаретном дыме.

В клетках, обработанных зондом, уровень мтДНК оставался выше, что может быть критически важно для поддержания производства энергии в уязвимых тканях, таких как сердце и мозг.

Потеря митохондриальной ДНК всё чаще связывается с рядом заболеваний — от синдромов митохондриального истощения до хронических воспалительных состояний, таких как диабет, болезнь Альцгеймера, артрит и воспалительные заболевания кишечника. Когда фрагменты мтДНК выходят из митохондрий в остальную часть клетки, они могут действовать как сигналы тревоги, активирующие иммунные реакции.

«Если мы сможем удержать ДНК внутри митохондрий, возможно, нам удастся предотвратить те последующие сигналы, которые вызывают воспаление», — отметил Чжао.

Важно, что исследователи обнаружили: защищённая ДНК оставалась функциональной, несмотря на химическую модификацию. «Мы думали, что добавление крупного химического соединения может помешать ДНК работать правильно, — признался Чжао. — Но, к нашему удивлению, она по-прежнему поддерживала транскрипцию — процесс, с помощью которого клетки превращают ДНК в РНК, а затем в белки. Это открывает двери для терапевтических применений».

Проект основан на более чем двухлетних исследованиях клеточных механизмов, регулирующих обработку мтДНК. Хотя необходимы дополнительные исследования для изучения клинического потенциала, новая молекула представляет собой смену парадигмы.

«Это химический подход к профилактике, а не просто к репарации, — подчеркнул Чжао. — Это новый способ мышления о том, как защитить геном в условиях стресса».

Дополнительная информация: Anal Jana et al, Mitochondria‐Targeting Abasic Site‐Reactive Probe (mTAP) Enables the Manipulation of Mitochondrial DNA Levels, Angewandte Chemie International Edition (2025). DOI: 10.1002/anie.202502470

Источник: University of California - Riverside